MLN518 坦度替尼 Tandutinib MLN518 387867-13-2

坦度替尼 Tandutinib MLN518 387867-13-2

产品描述    Tandutinib (MLN518)是一种有效的FLT3拮抗剂，IC50为0.22 μM，同时也抑制PDGFR和c-Kit，对FLT3作用效果比CSF-1R强15到20倍，比FGFR， EGFR和KDR等强100倍以上。Phase 2。

坦度替尼 Tandutinib MLN518 387867-13-2
体外研究    
与Staurosporin不同, Tandutinib有效抑制FLT3,βPDGF 和 c-Kit自磷酸化，IC50为0.17-0.22 μM, 而作用于EGFR, FGFR, KDR, InsR, Src, Abl, PKC, PKA, 和 MAPKs几乎没有效果。Tandutinib抑制不依赖IL-3的细胞生长，也抑制 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50为 10-100 nM。Tandutinib 也抑制含FLT3-ITD 突变的人白血病Ba/F3细胞增殖，IC50为10-30 nM, 抑制FLT3-ITD-阳性的Molm-13 和Molm-14细胞时，IC50为 10 nM。Tandutinib 作用于 FLT3-ITD阳性Molm-14细胞而不是FLT3-ITD阴性THP-1细胞,因为特定抑制FLT3，处理24和96小时，分别引起显著凋亡达51%和78%。 与作用于患AML的ITD阴性患者相比，Tandutinib 优先抑制患AML的FLT3 ITD阳性患者体内爆发式集落生长，而不影响正常人祖细胞形成集落。加入低纳摩尔Tandutinib 显著降低Cytarabine 或Daunorubicin的量，而Cytarabine 或 Daunorubicin 是获得抗增殖效果所必需的,说明Tandutinib和Cytarabine/Daunorubicin联用大大增强协同作用。

体内研究    Tandutinib按60 mg/kg剂量口服处理，每天两次，显著提高携带表达W51 FLT3-ITD 突变型Ba/F3细胞的小鼠寿命, 而作用于小鼠骨髓移植模型，显著降低死亡率。 Tandutinib按180 mg/kg 剂量每天处理两次，对正常造血功能产生轻微毒性，Tandutinib作用于小鼠，可以有效治疗FLT3 ITD-阳性的白血病。