什么是γ干扰素 (IFN-γ)？

1. 发现与分类

早在1965年，Wheelock等在PHA刺激的人外周血白细胞培养上清中鉴定出一种具有抗病毒活性的“免疫干扰素"（immune interferon），但在酸性条件下易失活。1973年，Youngert和Salvin从淋巴细胞培养上清中分离出一种抗原性不同于I型IFN的新型IFN，命名为Ⅱ型IFN；1980年国际委员会正式命名其为干扰素‑γ（IFN‑γ）。随后1981年，Goeddel等成功克隆出IFN‑γ基因，为后续结构与功能研究奠定了基础。

2. 产生与调控

2.1 细胞来源

IFN‑γ主要由激活的T细胞（尤其是Th1亚群）和NK细胞分泌。Th1细胞在抗原、PHA或ConA刺激后迅速分泌IFN‑γ，与IL‑2产生呈同步趋势；活化的NK细胞在IL‑12、IL‑15、IL‑18等刺激下也可分泌IFN‑γ。

2.2 基因表达调控

人IFNG基因位于染色体12号，长度约3.4 kb，编码143个氨基酸的前体蛋白；小鼠Ifng基因位于10号染色体，编码133个氨基酸的成熟分子。IFNG基因的转录依赖于增强子复合体（enhanceosome）与HMG I(Y)等转录因子的结合，如HMG A1等因子介导染色质构象变化以促进转录活性。

3. 分子结构

成熟的人IFN‑γ单体含六条α螺旋，通过反向交叉形成同源二聚体，分子量约40 kDa，糖基化后可提高稳定性与活性。小鼠IFN‑γ在氨基酸序列上与人仅有约40%同源性，因此具有严格的种属特异性。

4. 受体与信号转导

4.1 受体组成

IFN‑γ受体由两条链组成：配体结合链IFNGR1（50 kDa）和信号转导链IFNGR2（90 kDa），分别位于人6号、小鼠10号染色体；每个细胞表面表达100–1000个受体，亲和力KD约10⁻⁹–5×10⁻¹¹ M。

4.2 JAK‑STAT通路

IFN‑γ与IFNGR1/2结合引发受体二聚化，激活受体关联的JAK1/JAK2，后者磷酸化STAT1，并伴随其二聚体转位至细胞核，结合γ‑干扰素活化点（GAS）启动子元件，诱导20余种特异基因表达，包括IP‑10、2‑5A合成酶等。

5. 生物学功能

5.1 抗病毒与抗菌

IFN‑γ可诱导巨噬细胞和树突细胞表达MHCⅡ分子，促进抗原提呈；同时上调iNOS合成，一氧化氮抑制病原体复制；P1激酶抑制病毒蛋白翻译，2‑5A合成酶裂解病毒RNA。

5.2 免疫调节

IFN‑γ上调内皮细胞ICAM‑1，促进巨噬细胞FcγR表达，协同TNF‑α清除微生物；在B细胞中抑制IL‑4诱导的IgE与IgG1产生，但促进IgG2a分泌；与IL‑2协同增强LAK活性并促进T细胞IL‑2R表达。

5.3 肿瘤免疫

IFN‑γ在肿瘤微环境中通过增强抗原呈递和T细胞募集抑制肿瘤生长，但长期暴露可诱导抗PD‑1/PD‑L1免疫检查点抑制剂（ICIs）耐受，如在黑色素瘤中通过JAK突变影响响应，成为重要的生物标志物和靶向策略研究方向。

6. 临床应用与研究进展

6.1 疾病生物标志物

近期研究发现，慢性疲劳综合征和Long Covid患者血清IFN‑γ水平升高，可作为诊断与疗效监测指标；在长Covid患者中，IFN‑γ水平与症状缓解高度相关，提示其作为潜在治疗靶点的价值。

6.2 治疗策略

重组人IFN‑γ（Actimmune®）用于慢性肉芽肿病等免疫缺陷性疾病；在肿瘤免疫治疗中，IFN‑γ或IFN‑γ相关基因签名已被用作ICIs疗效预测标志物，且正评估联合JAK/STAT抑制剂或增强型IFN‑γ酶工程体的安全性与有效性。

随着对IFN‑γ信号耐受机制的深入研究，如细胞内负调节因子SOCS1/3及微环境中IFN‑γ梯度的分布模型，将为优化IFN‑γ基因治疗、设计精准的IFN‑γ调控生物制剂提供新思路。此外，利用病毒蛋白及偏倚激动剂（biased agonist）构建精细调控的IFN‑γ衍生物，有望实现更安全高效的临床干预。