肠球菌噬菌体竟可增强癌症免疫治疗的疗效

肠球菌（Enterococcus）属肠球菌属，为革兰阳性（G+）球菌，广泛分布于自然环境及人和动物消化道内，既往认为肠球菌是对人类无害的共栖菌，但近年研究已证实了肠球菌的致病力。20世纪80年代以来，肠球菌严重感染的发生率和病死率明显升高。

在需氧革兰阳性球菌中，肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心骨膜炎和脑膜炎，由于肠球菌的固有耐药和获得性耐药使许多常用抗菌药物在治疗肠球菌感染时失败。因此，从分子水平对肠球菌致病因子、肠球菌引起的感染机制与治疗的研究显得尤为重要。

肠道细菌参与训练T细胞免疫反应，肠道生态系统影响抗癌免疫反应。人们已提出肠道菌群可诱导与肿瘤相关抗原存在交叉反应的共生菌特异性记忆T细胞。

在一项新的研究中，来自法国、瑞典、中国、美国、加拿大、意大利、西班牙、丹麦、匈牙利和荷兰的研究人员发现一类称为肠球菌的肠道细菌携带着可调节免疫反应的噬菌体。噬菌体可整合到肠球菌的基因组中，称为原噬菌体（prophage）。他们报告了可能与肿瘤细胞相关抗原发生交叉反应的微生物抗原。

进一步地，这些研究人员在海氏肠球菌（Enterococcus hirae）的原噬菌体（prophage）中鉴定出它的尾卷尺蛋白（TMP）存在着主要组织相容性复合体I类（MHC-I）结合表位：TSLARFANI（称为TMP1）。这种噬菌体TMP蛋白长1506个氨基酸，这个表位对应于它的氨基酸位点为187～197。

携带含有原噬菌体的海氏肠球菌的小鼠在接受环磷酰胺或抗PD-1抗体免疫治疗时可产生TMP特异性的H-2Kb限制性CD8+ T淋巴细胞反应。给小鼠提供经过基因改造后表达这种TMP表位的细菌菌株可改善对它们的免疫治疗。

在肾癌和肺癌患者中，大便中这种肠球菌原噬菌体的存在和肿瘤中TMP交叉反应抗原的表达与PD-1阻断治疗的长期疗效相关。在黑色素瘤患者中，一部分特异性识别天然加工的黑色素瘤抗原表位的人T细胞似乎能够识别微生物肽。这种“分子模拟（molecular mimicry）” 可能代表着肿瘤抗原和微生物抗原之间的交叉反应性。