研究思路：

胞外基质含量的增加和结构的改变可能与肺纤维化的发生有关。对特发性纤维化肺组织进行多尺度生物力学和生物学分析，提示胞外基质与肺纤维化之间的关系。

研究方法：

1、采集人肺样本。

2、原子力显微镜检测肺组织及胶原纤维刚度。

3、RTqPCR检测基因表达。

4、二次谐波成像，观察样本中胶原分布。

5、原位分析氨基氧化酶活性（Langton et al., 2013）。

6、体外肺纤维化三维建模，利用Cellscale microsquisher进行平板压缩测试（图1）；分析交联度；组化染色；电镜观察。

图1 平板压缩实验测试体外肺纤维化三维模型。

结论：

胶原交联过程的翻译后调控失调（而非胶原浓度的增加）导致组织变硬。从纳米尺度上来看，胶原纤维结构和功能发生了异常，刚度增加，溶胀率下降，直径减少。在肺纤维化的半活体和动物模型中，共抑制赖氨酸氧化酶LOXL2和LOXL3可恢复正常胶原原纤维生成，降低组织刚度，改善肺功能。在人肺纤维化中胶原结构的改变是异常胞外基质的重要决定因素，抑制pyridinoline交联可维持力稳态，限制进行性纤维化过程中胞外基质的自我维持效应。