中药制剂工艺技术

    1、制粒技术湿法制粒技术在50年代制备中药冲剂、片剂时应用zui多，所用辅料常局限于淀粉、糖粉、糊精。按浸膏比例、浸膏的稠度等凭经验确定辅料用量，因而制备的颗粒质量不稳定。近20年来，科研人员通过正交设计、均匀设计等优选试验来考察辅料种类、用量、混合辅料比及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响，以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价、筛选湿法制粒的技术参数。用单因素和正交试验筛选生脉饮颗粒的处方工艺，以稀释剂为乳糖-微晶纤维素-三硅酸镁（12：5：3），粘合剂为5%PVP溶液，用量25ml，搅拌时间150秒为好。流化床制粒技术（一步制粒技术）流化床制粒技术的特点，大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50%～70%，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障。上海中药二厂采用流化喷雾干燥制粒技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。采用喷雾制粒技术制备低糖型慈禧春宝冲剂，与传统方法比较，平均用糖量降低60%以上，且成品质量稳定。研究流化床制粒技术工艺变量对颗粒成形物理性质的影响，以颗粒粒度分布、颗粒的脆碎率、颗粒的流率为指标，考查了浸膏液的喷入速度、喷雾压力、进气温度及喷嘴位置等变量因素，为了解和掌握中药流化状喷雾制粒技术*工艺参数提供指导。快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。通常将放有固体物料（辅料）的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的转速转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带由一定棱角的小块，小块间相互摩擦，zui后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭，快速。应用快速搅拌制粒技术制备中药冲剂，中药提取后制成比重1.2-1.4的浸膏，以浸膏-淀粉-糊精（1.12：1：1）的比例，快速搅拌制粒机搅拌10min后，即可得到颗粒；采用均匀设计和非函数数据处理法——模式识别法，对快速搅拌制粒制备颗粒技术进行了优化，确定了搅拌制粒机和物料普适性参数的*值，即以产率为指标确定物料比重、搅拌时间、搅拌浆与制粒刀等因素的技术参数。干法制粒技术可通过滚筒平压制粒机完成。具一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以滚筒平压制粒机制粒。该法所需辅料少，一般干浸膏粉加0.5-1倍辅料即可。然而亦应注意，经喷雾干燥所得干浸膏引湿性强。因此，应用该法的应用关键是寻找适宜的辅料，辅料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、预胶化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸树脂及纤维素衍生物等。 

    2、包衣技术包衣工艺始于我国的丸剂，是在固体药物表面包上适宜材料的衣层，使药物与外界隔离。欧洲在19世纪中叶研制出糖衣片，至今已有一百五十余年的历史。包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。药物衣的包衣材料是处方药物，如中药水丸可包朱砂衣、黄柏衣、雄黄衣等。糖衣以蔗糖为主要包衣材料。有一定的防潮、隔绝空气的作用，能掩盖药物的不良气味，可改善外观，易于吞服。这是目前制剂生产中一种常见的方法。《中国药典》现行版中所载冠心片、鼻炎片、利胆排石片等数十种片剂均要求包糖衣。薄膜衣是以聚合物为包衣材料。1930年有了报道，五十年代以后，该技术被应用于制药工业中，但由于包衣材料及设备条件的不适应，其发展受到了一定的限制。近年来，随着各种新型高分子聚合物的诞生及包衣锅的研制成功，薄膜包衣技术迅速发展，有逐渐取代糖衣工艺的趋势。与糖衣相比具有生产周期短；用料少，片重增加小；衣层机械强度好，对药物崩解影响小等优点。我国传统的中药片剂、丸剂、颗粒剂多存在吸湿性强，易裂片、霉变的缺点。薄膜包衣技术的发展为克服上述难题找到了出路，为提高中药制剂质量开辟了新的途径。将妇科十味片、心可舒片、千金片用Ⅵ号丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，并与糖衣片作了比较，结果表明薄膜包衣工艺简单，包衣时间短，成本低且无粉尘；成品增重少，防潮性能好，药物稳定性及生物利用度均优于糖衣片。中药全浸膏片在全薄膜包衣过程中会出现浸膏软化，导致包衣后片面出现凹点等问题。用Ⅱ号丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素半薄膜包衣的方法解决了全浸膏片不易受热，硬度、支撑力不够的问题，此法也适用于易被有机溶媒浸蚀的片芯。经薄膜包衣后的冲剂颗粒剂均匀无糖，崩解快，易吸收，且服药体积小，病人乐于接受。如丙烯酸树脂IV用于鸢都感冒冲剂的包衣，效果令人满意。味苦难以吞服的颗粒剂，包衣时添加少许矫味剂，效果更佳。用羟丙基甲基纤维素在新雪丹颗粒的生产中用此法包衣，取得了满意的效果。包衣后的颗粒剂也可装在胶囊中使用。用Ⅵ号丙烯酸树脂将薄膜包衣技术用于金蟾定痛微粒丸，解决了组方中成分易氧化变色的问题，同时也克服了传统方法盖面带来上色不均匀，崩解慢以及吸潮等现象。上海中药三厂在乌鸡白凤丸（浓缩丸）的生产中也进行了尝试。随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，随着新的pH敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能。通过选择包衣材料和设计包衣处方，可使形成的包衣膜在一定的pH范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜包衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。 

   3、固体分散技术Sekiguchi等在60年代首先提出固体分散物概念，他们以尿素为载体，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散物。口服这种固体分散物，药物吸收、排泄量均比口服单纯磺胺噻唑增加。此后，人们对固体分散物进行了广泛的研究。固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素等。80年代以来，也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体，阻止药物的释放，以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等；脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等。固体分散物的常用制备方法有：熔融法，溶剂法，熔融溶剂法，表面分散法等。采用熔融法制备中药滴丸，如苏冰滴丸、香连滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散技术在中药制剂中的典型应用。以PEG-6000与卵磷脂为载体，采用溶剂法制备了青蒿素固体分散物，X射线衍射图谱表明青蒿素以非晶体状态存在，该固体分散物显著增加青蒿素的体外溶出速率。 

   4、包合物技术β-环糊精包合物是一种超微型药物载体。其原料是环糊精（CD），药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。因而，β环糊精包合物分散效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标，从生产角度研究挥发油β-环糊精包结物在颗粒剂生产中的应用，并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响，挥发油保存率可达86.6%。β-环糊精包合技术制备冰片和蟾酥的包合物，并按比例取代冰片和蟾酥入药，制备六神丸，经质量检查、稳定性实验、刺激性试验和体外溶出试验，结果表明用β环糊精包合物制备的六神丸较好地保存了挥发性的冰片，减少了蟾酥的刺激性，且体外溶出较快，优于按原工艺制备的六神丸。 

    5、微型包囊技术微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药粉微粒或药液微滴（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。药物微囊化后，具有延长疗效，提高稳定性，掩盖不良嗅味，降低在胃肠道中的副作用，减少复方配伍禁忌，改进某些药物的物理特性与特点。微囊以往多以凝聚法制备而得。近年来，用喷雾干燥方法制备微囊的技术格外引人注目。在喷雾过程中，由心材和壁材组成的均匀物料，被雾化成微小液滴后，受周围热空气的影响，使雾滴表面形成一层半透膜，形成粉末状微囊颗粒。采用喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊，考察油、水、胶三者比例对挥发油保留率的影响，并用气相色谱法测定了胡椒酚甲醚在原油和微囊中的含量。结果表明该囊的化学稳定性明显优于原油。 

    6、灭菌技术在药剂生产过程中常采用的灭菌方法有：热压灭菌法，流通蒸气灭菌法，煮沸灭菌法，滤过灭菌法及气体灭菌法等。60Co-γ射线辐照灭菌是近年来发展较为迅速的一种灭菌方法。它具有穿透力强，操作简便，速度快，可在常温下灭菌，辐射剂量适当，不会破坏药品的有效成分，亦不会对人产生伤害，且有灭菌后较长时间控制细菌的再增殖等优点。对牛黄清心丸、牛黄消炎片等八个品种的成品进行高、中、低三种剂量的60Co-γ辐射灭菌，研究结果表明经辐射剂量2.5万Gy辐射后，样品的理化性质及含量影响较明显。如牛黄清心丸的含量由0.63%降至0.42%。而用中（1万Gy）、低（4000Gy、2000Gy）剂量辐射样品，对成品的质量影响很小。如牛黄清心丸含量0.62%（1万Gy），0.63%（4000Gy），0.632%（2000Gy）。从辐射前后细菌量变化来看：蜜丸用2.5万Gy、1万Gy、40万Gy灭菌剂量，灭菌效率达96%以上，而用2000Gy辐射，灭菌效率仅达90%左右，结合药品理化性质的变化提示，辐射灭菌采用4000Gy条件较为适宜。而片剂三种剂量灭菌效果均达95%以上，因而选用0.2Gy灭菌剂量即可。比较微波灭菌法和辐射灭菌法的灭菌效果，结果认为两种方法灭菌效果均非常显著，而微波灭菌法具更简单、快速等特点。

什么是浓缩丸  中药水丸的制作   制作药丸的设备  制作片剂的设备