TS-MF-1010-00

盐酸小檗碱片

（盐酸黄连素片）

工

艺

规

程

质量保证部

二OO二年

目  录

1. 产品概况
2. 处方和依据
3. 生产工艺流程图
4. 操作过程及工艺条件
5. 设备一览表及主要设备生产能力
6. 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护
7. 原辅料消耗定额、技经指标及计算方法
8. 包装要求、说明书、贮藏方法
9. 原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数
10. 劳动组织与岗位定员
11. 支持文件
12. 附页 

盐酸小檗碱片

（盐酸黄连素片）

工  艺  规  程

1. 产品名称、剂型、规格与性状

1. 产品名称：盐酸小檗碱片

英文名称：Berberine Hydrochloride Tablets

剂    型：糖衣片剂

1. 规    格：0.1g
2. 含量限度：应为标示量的93.0-107.0%。
3. 性    状：本品为黄色糖衣片,除去外层其中为黄色。
   1. 处方和依据

2.1 处方: 原辅料名称    用量     原辅料处理

         盐酸小檗碱    1000g    过16目尼龙筛

         滑  石  粉    300g     过100目筛

         50%乙醇      500ml    95%乙醇250ml+水250ml    

         干淀粉        60g     过100目筛

         硬脂酸镁      10g     过40目筛

制成10000片，再进行包糖衣

2.2 每片成份及含量（见下页）

2.3 制粒处方：（ 见下页)

2.4 依据：中国药典2000年版二部。

3、生产工艺流程图：

3.1 生产工艺流程总图(另附)

3.2 制粒生产工艺流程图(50万片/锅):（见下页）

盐酸小檗碱            滑石粉        50%乙醇                                         

进风温度 出料温度

      80℃                约45℃

3.3 包衣工艺流程图

4、操作过程及工艺条件

4.1    原辅料予处理

4.1.1   按前处理的SOP执行

4.1.2   盐酸小檗碱如有结块,过6目尼龙筛。

4.1.3   乙醇配成70%后备用。

4.1.4   滑石粉、淀粉分别过100目筛后使用，硬脂酸镁过

40目筛后使用。

4.1.5   分锅配料。

4.2    混合、制粒（搅拌制粒、沸腾干燥工艺）：

4.2.1   按制粒的SOP执行

4.2.2   制粒准备:

4.2.2.1 按工艺处方将盐酸小檗碱、滑石粉全量加入湿法混合制粒机中。

4.2.2.2 搅拌干湿7-8分钟后,加入50%乙醇含量,搅拌湿混10-12分钟,即做好软材。

4.2.3  制粒:

4.2.3.1起动制粒器(慢档),将软材粉碎成粒状.然后制粒器开快档,搅拌器也开快档,功率直到12.0-14.0kw,维时约10-15分钟,停机放料。

4.2.3.2 干燥:将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制80℃+/-,物料温度达45℃+/-即可出料。

1. 制粒工艺参数及注意事项:

4.2.4.1 工艺参数

4.2.4.2 注意事项:本品原料下料需折去游离水后计算。本品性粘，故颗粒不要制得太硬以免压片时产生花斑。

4.2.5 整粒:

经装有14目筛网的摇摆颗粒机进行干颗粒整粒。

4.2.6 总混:

将整粒后的干颗粒,硬脂酸镁0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三维混合机中,进行混合,时间30分钟,即可放料,QA抽样送验。

4.2.7 颗粒的质量标准

      含量: 70.0-75.0%

      水份: 5.0-7.0%

      外观: 黄色颗粒

    干得率: ≥97.0%

4.3   压片(工艺参数及工艺要求)

4.3.1 根据颗粒含量和本批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片数。

4.3.2 冲头规格:直径为7.0mm涤凹石园冲,片型为大鼓面。

4.3.3 片芯硬度: ≥3㎏

4.3.4 片芯外观:黄色

4.3.5 溶出度:45分钟溶出70%以上.

4.3.6 平均片重:0.137g+/-5%(n=20)

4.3.7重量差异:+/-7.0%(n=20)

4.3.8 含量:按盐酸小檗碱计算标示量应在94.0-106.0%

4.3.9 片芯要符合外观质量要求标准

4.3.10 开机试压,按规定进行片重,片重差、外观等检查。

4.3.11 符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。

4.4 包衣

4.4.1 包衣配方

         将11.2g柠檬黄倒入适量(200g+/-)的100℃的纯水中,使其*溶解,过80目筛后逐步加入2kg单糖浆中搅匀,保温备用.

4.4.3     包衣:

4.4.3.1   按包衣SOP执行。

4.4.3.2   备素片50万片分二锅,每锅25万片。

4.4.3.3    根据荸荠式糖衣锅操作规程操作。

4.4.3.4    工艺参数:

4.4.4  操作要点:

4.4.4.1 素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色泽黄色,工时大约9小时。

4.4.4.2 加单糖浆撒滑石粉,包一次,热风干燥15-25分钟,至片重0.197g/片。

4.4.4.3 加单糖浆,每次热风干燥15分钟,至片重0.21g+/-。

4.4.4.4 加色糖浆由浅入深,分次进行,至片重0.215-0.23g,每次热风干燥5分钟。

4.4.4.5 趁热加适量川蜡,硅油在锅内打光。

4.4.5  盐酸小檗碱糖衣片质量标准:

外观:  呈黄色糖衣片

平均片重:  0.227g/片

4.5    包装:

4.5.1 包装材料见包材卡。

4.5.2 按包装SOP 执行。

4.5.3 按塑瓶包装机操作规程操作。

4.5.4 包装规格:100片/瓶(20ml)。

4.5.5 包装质量要求:应符合片剂外观包装等级标准通则(附件)。

5、设备一览表及主要设备生产能力:（见下页）

6、 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护：

6.1  工艺(环境)卫生:

6.1.1 生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。

6.1.2 生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。

6.1.3 操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”。

6.1.4 前处理:场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面和屋顶之尘。

6.1.5  制粒:料车的使用和清洗,按其SOP进行。

6.1.6  压片:生产场地不应有与生产无关的物品。做好定置安放工作，保持工作台等的整洁。使用冲模，按其管理制度执行。

      包衣:包衣结束后,送往干燥间干燥6-8小时

6.1.7  包装:进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。包装线发生故障及时清理，整洁后开车生产。

6.1.8  中间站:保持中间区域,公共通道清洁。保持每个货位堆放整齐。周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定好的标志状态牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。

6.1.9  包装材料仓库：必须保持整洁。

6.1.10 生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。

6.1.11 操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。

6.1.12 交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。

6.1.13前处理：制粒、压片包装、辅助工段的操作按各工序的岗位SOP执行。

6.1.14 调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。

6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁.

6.1.16  清场标准:

6.1.16.1 无上一品种的任何物。

6.1.16.2 场地四壁整洁无尘,装备无尘。

6.1.16.3 先由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合 格证。

6.1.17  定期做好技术廊的清洁除尘工作。

6.1.18  运货车(车间内)垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。

6.1.19  衡器使用按衡器使用SOP进行。

6.1.20  非操作人员不得擅自进入工作室。

6.1.21  操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。

6.2    技术安全、劳动保护：

6.2.1  操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。

6.2.2  各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生工伤及事故。

6.2.3 车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,以防火灾发生。

6.2.4 生产中使用的乙醇,机油,纸张,包材等易燃易爆品要安全存放及时清理.

6.2.5 各工序所有设备,按工艺装备操作SOP,工艺装备清场SOP执行。加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养和防护工作。

6.2.6加强对用电设备的管理, 安全用电,严禁用湿布擦抹或用水冲开关。

7、 原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：

7.1 原辅料消耗定额

7.2 技经指标及其计片算方法:

8、包装要求、说明书，贮藏方法：

8.1 包装要求

8.1.1 用塑料瓶包装机包装,100片/瓶(20ml)。

8.1.2 片子装瓶、塞纸、旋盖、盖子旋紧不松动。

8.1.3 标签贴正。

8.1.4 每中盒装10瓶,并放相应数量的说明书.

8.1.5 每纸箱装24中盒,并放产品合格证。

8.1.6 包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。

8.2  包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。

8.3  说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。

8.4  贮藏方法:遮光、密封、在干燥处保存。

8.5  有效期：暂定二年。

9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：

9.1 原辅料的质量标准:

9.1.1 辅料控制项目（见下页）

9.2 中间产品质量标准

9.2.1 前处理的质量标准

9.2.2 制粒质量标准

9.2.3 片芯的质量标准（见下页）

9.2.4 糖衣片的质量标准:

9.3   半成品的检查方法

9.3.1  前处理

9.3.1.1 QA在抽取原辅料的样品时目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：无异物、杂点符标。

9.3.1.2平板法:称取样品20g,置白色背景下,铺成10c㎡,用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数≤6点。

9.3.1.3 检查原辅料的细度,应符合标准。

9.3.2   颗粒:

9.3.2.1 目测:粒径分布均匀,松密度、色泽（包括杂黑点）合适。

9.3.2.2  QC分析:含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。

9.3.3   片芯的检查方法:

9.3.3.1  随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。

9.3.3.2  用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。

9.3.3.3  目测片芯的外观(参照附件:片剂外观包装等级标准通则)。

9.3.3.4  控制片芯硬度≥3.0kg(以硬度测试);控制片芯的溶出度：4分钟溶出70%以上。

9.3.4   糖衣片的检查方法:

       目测:取干燥后的糖衣片数百片,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件:片剂外观包装等级标准通则。

9.4    过程控制(附技术标准、质量标准)，QA根据盐酸小檗碱片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全过程的 监控。

9.4.1   前处理:

9.4.1.1  检查清仓SOP的执行情况。

9.4.1.2  检查清场SOP的执行情况。

9.4.1.3  检查筛圈、筛目是否符合要求。

9.4.2    配料:

9.4.2.1  检查岗位SOP执行情况。

9.4.2.2  检查清场SOP执行情况。

9.4.2.3  检查计量器具的有效期、校零工作。

9.4.2.4  检查原辅料的称量、配比等的准确性。

9.4.2.5  检查批生产记录,要求完整、正确、整洁。

9.4.3   制粒

9.4.3.1  检查岗位SOP执行情况。

9.4.3.2  检查清场SOP执行。

9.4.3.3  检查工艺装备SOP执行情况。

9.4.3.4  检查工艺装备清场SOP执行情况。

9.4.3.5  检查批生产记录、复核制度执行情况。

9.4.3.6  检查分锅配料、混合、糖浆等的配制情况。

9.4.3.7  检查工艺参数是否符合要求。

9.4.3.8  检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。

9.4.3.9  混合后,抽样送检。

9.4.4    压片

9.4.4.1  以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。

9.4.4.2  检查岗位SOP执行情况。

9.4.4.3  检查清场SOP执行情况。

9.4.4.4  检查工艺装备SOP执行情况。

9.4.4.5  检查工艺装备清场SOP执行情况。

9.4.4.6  检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。

9.4.4.7  开车检查:

9.4.4.7.1 确认片重、硬度、溶出度。

9.4.4.7.2 确认外观标准(附件:片剂外观包装等级标准通则)。

9.4.4.7.3 确认车速。

9.4.4.8  正常生产中的检查:

9.4.4.8.1 检查开车时的各项内容。

9.4.4.8.2 QA每班循回检查二次(不稳定时不定时抽查)。

9.4.4.9  该批结束前抽样送验。

9.4.5    包衣

9.4.5.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。

9.4.5.2 检查岗位SOP执行情况。

9.4.5.3 检查清场SOP执行情况。

9.4.5.4 检查工艺装备SOP执行情况。

9.4.5.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。

9.4.5.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。

9.4.5.7 检查包衣液配料是否符合要求。

9.4.5.8 检查工艺参数是否符合要求。

9.4.5.9 检查外观是否符合标准（参照附件：片剂外观包装等级标准通则）。

9.4.5.10 抽样送验。

9.4.6   包装（附件：包装材料卡）:

9.4.6.1  以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。

9.4.6.2 检查岗位SOP执行情况。

9.4.6.3 检查清场SOP执行情况。

9.4.6.4 检查工艺装备SOP执行情况。

9.4.6.5  检查工艺装备清场SOP执行情况。

9.4.6.6  检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。

9.4.6.7  开车检查，确认塑料瓶包装的包装质量（参照附件：片剂外观包装等级标准通则）。

9.4.6.8  正常生产检查:

9.4.6.8.1 检查开车时的各项内容。

9.4.6.8.2 QA每班循回检查二次(不稳定时抽查)。

9.4.6.9  外包装:

9.4.6.9.1 核对品名、规格、批号、有效期，检查装量是否正确，不允许装量不足。

9.4.6.9.2 检查批号、生产日期、有效期代号章的正确与清晰。

9.4.6.9.3 检查外包装的包装质量(参照附件:片剂外观包装等级标准通则)。

9.4.6.9.4 留样。

9.4.7    装箱:

9.4.7.1 检查岗位SOP执行情况。

9.4.7.2 检查装箱工作记录。

9.4.7.3检查内外包装是否一致、装量是否正确。

9.4.7.4 检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。

9.4.7.5 检查印刷内容是否正确，要求字迹清楚、整齐、封箱牢固。

9.5   片剂质量控制点（见下页）

9.6 成品的质量标准:此略(见附件)。

10、劳动组织与岗位定员：（见下页

11、支持文件

11.1 支持文件:

文件1: 岗位SOP

文件2: 清场SOP

文件3: 工艺装备操作SOP

文件4: 工艺装备清场SOP

11.2 附件:

附件1:批生产记录

附件2:包材卡

附件3:片剂外观包装等级标准通则

附件4:技术标准、质量标准。

附件5：固体制剂QA控制流程图。

附件6：批件。

冠亚水分仪资讯：盐酸小檗碱片制作工艺以及冠亚水分仪的应用，在这里简要跟大家说一下。