癌症力学生物学的进展：转移、力学与材料

Advances in cancer mechanobiology: Metastasis, mechanics, and materials

Keywords: tumor microenvironment, shear stress, tension and strain, solid stress and compression, bioengineering strategies.

肿瘤微环境中的机械力（剪切应力、张力与应变、固体应力与压缩）通过影响肿瘤细胞与环境的相互作用，在转移级联的各个阶段（生长、迁移、定植）发挥作用。整合多力场的模型系统已逐步揭示肿瘤细胞的机械感知机制，而引入时间维度和机械记忆将成为未来研究的重要方向。开发创新材料与体外系统，是推动癌症转移预测与干预研究的核心路径。

基于此，美国得克萨斯农工大学生物医学工程系的研究团队在APL bioengineering期刊，发表了题为“Advances in cancer mechanobiology: Metastasis, mechanics, and materials”的文章。文章探讨了用于研究机械力在转移级联中作用的新型模型，分别分析了不同类型机械力的研究模型，特别关注了卵巢癌、结直肠癌等研究不足的癌种，并结合其发病率进行了探讨（表 1），最后介绍了整合多种力的系统，强调创新材料和体外系统对癌症防治研究的重要性。

表1    施加于卵巢癌和结直肠癌细胞的机械力总结。

转移的力学机制

转移级联是肿瘤细胞从原发部位逃脱并定植远端器官的过程，其中血行转移主要包括局部侵袭、内渗进入血管、循环迁移及外渗至远处器官四个步骤。对转移力学机制的研究聚焦于细胞如何突破空间限制并完成远距离定植，这一过程的解析对理解肿瘤进展至关重要。

机械力贯穿癌症从实体瘤形成、转移细胞簇游离到远处定植的全程（图 1），通过机械感受器调控细胞形态、信号传导及 EMT 等过程。肿瘤微环境中的机械力可分为剪切应力、张力与应变、固体应力与压缩三类（图 1），细胞实际承受的是多种应力的复合作用。当前研究通过模块化模型解析各类机械力的作用，但不同癌种的研究存在显著差异：部分癌种的机械力机制已被深入探讨，而另一些（如先前提及的卵巢癌、结直肠癌）仍处于研究空白。该领域的突破需进一步聚焦机械力的组合效应与癌种特异性机制。

图1    转移级联。

在癌症转移级联中，各类机械力对肿瘤微环境（TME）和癌细胞行为有不同影响：流体剪切应力在血管中癌细胞循环及结直肠、卵巢等癌种的微环境流体中起主导作用；机械应变和张力通过细胞外基质硬度、组织周期性运动等影响肿瘤发生与转移，且基质硬度异常会形成恶性循环；固体应力由肿瘤生长导致的内部压缩和间质压力升高引起，促使癌细胞迁移以缓解压力。由于各类机械力在转移过程中与 TME 互作，因此需开发集成生物材料和组织模型来体外模拟这些力学作用，以深入研究转移力学生物学。传统癌症力学生物学研究多采用二维模型系统，虽对早期研究有重要意义，但肿瘤微环境是三维结构，三维体外模型系统能更好展现细胞在真实环境中的生物学特性，因此研究逐渐转向三维模型。

研究癌细胞对剪切应力响应的生物工程策略

流体剪切力通过促进癌细胞循环扩散、诱导基因组不稳定、激活机械感受器（如 YAP1）等机制推动肿瘤转移，在乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌中已通过体外研究证实。其具体作用包括引发细胞形态与增殖能力改变、诱导基因重编程为干细胞样状态。当前，随着剪切应力与转移机制研究的深入，亟需创新体外模型系统来模拟这种力学- 细胞互作关系，为抗转移策略开发提供研究基础。

器官芯片和微流控技术是研究机械力与癌症相互作用的新兴重要手段。器官芯片通过微流控通道精准调控空间结构、机械力及细胞间相互作用，能高度模拟体内环境，如结直肠癌微芯片研究发现流体剪切应力可降低上皮钙黏蛋白、增加波形蛋白并增强细胞侵袭力，且通过整合多种因素重现体内微环境，但微工程的复杂性限制了其广泛应用。简化的微流控模型则在机制解析上发挥作用，如在宫颈癌细胞中发现 0.01–10 dyne/cm² 的剪切应力可增强干性基因表达促进间充质转化，结直肠癌细胞中 0–20 dyne/cm² 的层流剪切应力能上调机械感受器 ATOH8 以增强循环肿瘤细胞存活（图 2），模拟血流剪切的乳腺癌细胞模型也证实了剪切力对上皮 - 间质转化的推动作用。尽管微流控和器官芯片技术在精准模拟上作用较大，但大规模模型因操作更友好成为研究新方向，未来需结合两者优势来深入揭示剪切应力与细胞转移存活的关系。

图2    生物工程策略：用于评估机械力对癌细胞影响的各种模型和装置示意图。

在肿瘤转移的力学机制研究中，剪切应力作为关键机械力之一，其体外模型构建与机制解析已取得显著进展。大规模生物反应器凭借操作便捷和广泛适用性，成为研究剪切应力的重要工具：剪切力系统对骨肉瘤细胞的研究显示，生理剪切应力可恢复成骨基因表达，为肿瘤流体调控治疗提供新思路；Fuh 等人的平行板流动系统证实，剪切应力能上调乳腺癌细胞 EMT 标志物并增强侵袭力，且该系统可模拟淋巴管等不同生物环境；Mitchell 等采用的锥板粘度计系统发现，生理剪切应力可增强结直肠癌细胞对凋亡剂的敏感性，结合自然杀伤细胞的研究更开创了免疫 - 力学联合治疗新方向。尽管此类模型在流体控制精度上存在不足，但其有效弥补了微流控技术的复杂性缺陷，与器官芯片等形成互补。

间质流产生的剪切应力通过营养运输和促进细胞迁移推动肿瘤进展，可调式微流控装置已证实间质流剪切应力可通过激活 PI3K 诱导肿瘤细胞侵袭。然而，肿瘤生长伴随的间质液压力升高通过剪切应力和压力梯度双重作用影响癌细胞，Piotrowski-Daspit 等开发的三维工程化肿瘤模型揭示，间质液压力可通过调控 EMT 基因特征促进癌细胞集体迁移。当前整合剪切应力与间质流压力的研究仍较匮乏，需在未来研究中深入探索两者的协同机制。

在研究剪切应力对肿瘤进展与转移的作用时，3D 培养系统较2D 模型能更精准模拟肿瘤微环境的生理参数，其能纳入更多生理相关变量，匹配肿瘤微环境的形态和模量。Novak 等人的3D 生物反应器证实剪切应力可增强乳腺癌细胞的侵袭与耐药性，Rizvi 等的 3D 卵巢癌结节模型发现流体流动能诱导EMT 及细胞异质性。未来将3D 培养与生物反应器、生物打印和器官芯片系统等施加力的方法相结合，是体外模拟剪切应力等机械力的重要发展方向。

此外，剪切应力研究需明确组织相互作用需求、流体控制精度等参数，先通过简单模型建立基础认知，再借助微技术进步整合仿生要素与器官芯片，以全面解析剪切应力介导的转移机制，为抗转移治疗提供新靶点。

研究癌细胞对张力与应变响应的生物工程策略

在肿瘤力学生物学研究中，张力与应变力通过细胞外基质（ECM）硬度变化或外部机械拉伸作用于癌细胞，其促转移机制在乳腺癌等癌种中已被部分认知，但细胞感知此类力学信号的具体通路仍不明确。应变作用模式主要分为两类：一是肿瘤生长导致 ECM 硬化引发的细胞骨架拉伸力，二是组织蠕动等生物运动产生的外部机械应变。

由于拉伸力与肿瘤微环境的互作机制复杂，研究人员开发了多种针对性体外模型：在基于 ECM 硬度的应变研究中，传统硬质培养皿因无法模拟体内组织硬度与模量，被二维和三维模型系统取代，如Kopanska 等人的三维 CT26 肿瘤球体嵌入仿生 I 型胶原基质模型，发现细胞收缩力使ECM 变形产生径向拉伸力促进侵袭，提出与传统弹性模量模型相矛盾的张力模型，证实ECM 拉伸力是癌细胞侵袭及转移的关键因素；Cassereau 等人的三维张力生物反应器通过调控胶原水凝胶硬度（0.4–4 kPa），排除成分、孔径等变量后，证实ECM 硬度可独立增强乳腺类器官肿瘤细胞侵袭；Woods 等人利用微生物转谷氨酰胺酶修饰的明胶水凝胶，发现乳腺成纤维细胞等基质细胞响应ECM 顺应性变化激活为肌成纤维细胞状态，促进乳腺癌转移，为靶向ECM 硬度的肿瘤治疗提供新思路。

在生物现象引发的应变研究中，其包括单轴（如骨骼肌）和多轴（如结肠）应变，结肠中多为周期性蠕动相关力，研究人员设计可调生物反应器模拟双轴应变，用器官芯片技术同步研究周期性蠕动的剪切应力与应变，发现机械刺激显著增强结直肠癌细胞侵袭能力，液压力芯片模型通过可变形基质研究周期性拉伸对肌成纤维细胞的作用，发现其通过减少 α 平滑肌肌动蛋白抑制肺癌细胞迁移；应变装置证实振荡应变促进乳腺癌细胞增殖迁移、振荡张力增强卵巢癌细胞增殖与转移表型。这些模型表明，3D 和多细胞模型因能更好重现体内肿瘤微环境中细胞间的协同作用，在研究癌症转移上比2D 单层培养更具优势。未来需整合生物反应器、器官芯片和ECM 聚焦模型等技术，在3D 培养中探究器官功能与ECM 收缩产生的拉伸应变和癌细胞侵袭潜能的联系，以全面理解应变与癌症恶性程度的关系。

研究癌细胞对固体应力和压缩响应的生物工程策略

在肿瘤微环境中，固体应力和压缩力随肿瘤生长而增加，会降低癌细胞增殖、减少凋亡，同时升高间质压力，还能上调乳腺癌和卵巢癌细胞的EMT 基因表达并增强其迁移能力，由于癌细胞在此环境下受多轴力作用，3D 模型更适合模拟研究。

目前体外压缩研究通过生物材料、生物反应器和微型化等平台开展：Tse 等人用活塞施压装置发现恒定压力能刺激乳腺癌细胞迁移；Klymenko 等人借助压缩系统模拟腹水压力对卵巢癌多细胞聚集体施加压缩力（图 2），证实短期和长期压缩对卵巢癌多细胞聚集体的EMT 基因表达有不同影响，长期压缩可能促使细胞向高转移性表型转变；Novak 等人利用3D 生物反应器施加 3.9–6.5 kPa 的静水压力（图 2） ，发现周期性和静态压缩均能通过 CDC42 诱导卵巢癌细胞的侵袭性形态、增殖和耐药性；在胶质母细胞瘤研究中，定制压缩生物反应器帮助发现可降低间质液压力的抗分泌因子，有望成为抗肿瘤靶点。这些研究通过多种模型模拟生理压缩力，揭示其对癌细胞行为的复杂影响机制。

小规模工程技术可用于体外模拟肿瘤生理压缩环境，如Onal 等人利用PDMS 膜构建的微活塞平台，通过调控压力大小、作用时间、致动器参数等实现动态压缩刺激，在对SKOV-3 卵巢癌细胞的研究中观察到细胞核与肌动蛋白的变形模式，后续将扩展细胞类型和下游分析以探索其在卵巢癌腹腔转移中的作用。现有研究表明压缩力和固体应力对多种癌细胞有影响，未来需在压缩研究中整合更多肿瘤微环境特征，以解析其与ECM、癌细胞及其他细胞类型的复杂互作机制。

机械力的协同作用

肿瘤微环境及转移过程中的机械力并非以单一尺度独立作用，而是使肿瘤细胞同时或相继承受亚细胞至组织等多尺度的力学刺激，其整体响应取决于力的组合与施加顺序，且一种力的下游效应会影响另一种力对肿瘤的作用，如细胞间张力与间质液压力梯度协同增强肿瘤耐药与转移能力，肿瘤生长产生的固体应力压缩血管后促进血管生成，进而形成加速肿瘤生长的正反馈循环。这种多力交织的复杂效应需借助创新的组合研究模型探究，但模拟多种生理力的实验模型因复杂性存在应用障碍，计算模型又受限于对未被数学建模的生理因素的描述，因此未来需结合体外生理模型与计算方法，通过多学科交叉揭示机械力协同调控肿瘤恶性程度的机制，为抗转移治疗提供新方向。

当前所有体外培养系统中天然存在多种机械力（如基质硬度、换液剪切应力等），传统研究中这些力常作为干扰变量，而现代模型正将其转化为可控实验变量，如Clevenger 等人构建的多轴应变 - 剪切应力生物反应器，可模拟结肠蠕动并发现结直肠癌细胞在复合力作用下进展加速；Meza 等人开发的锥板- 膜抽吸装置，也可改编用于分析复合力与癌症恶性程度的关系。尽管此类复合力模型能提升生理相关性，但数量有限，未来需纳入更多精准重现的生物机械力以深化研究。

此外，时间维度作为尚未充分探索的重要领域，其对机械力与癌症恶性程度的作用逐渐显现：昼夜节律影响结肠应变和循环系统流体流速，进而可能调控癌细胞行为，但相关机制尚未明确。癌细胞的机械记忆现象（对历史机械刺激的持续响应）已被发现，但研究多聚焦功能表型，缺乏对分子和表观遗传机制的解析，需结合动态材料（如可降解水凝胶）与跨学科方法（细胞生物学、生物信息学）深入探索。

总之，剪切应力、张力与固体应力均会对癌细胞的转移能力产生作用，而核心问题在于这些机械力究竟如何具体调控细胞转移过程。值得关注的是，先进技术正为研究细胞响应机械力的过程提供新方法——通过解析机械力与细胞转移的作用机制，能够更深入地理解癌症进展与转移的检测、治疗及预防策略，为突破现有研究瓶颈和临床转化提供关键思路。

参考文献：Clevenger AJ, McFarlin MK, Gorley JPM, Solberg SC, Madyastha AK, Raghavan SA. Advances in cancer mechanobiology: Metastasis, mechanics, and materials. APL Bioeng. 2024 Mar 5;8(1):011502. doi: 10.1063/5.0186042. PMID: 38449522; PMCID: PMC10917464.

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