一、癌症不仅是基因突变驱动的细胞病，更是一个“动态生态系统”。  

肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生→进展→侵袭→血行播散→远处转移全过程中的时空演变规律，并讨论如何以 TME 为靶点开展精准治疗。 

• 关键词：生态系统、双向通讯、背景依赖、免疫编辑、炎症、CAF、血管生成、转移前生态位、休眠、类器官/kirkstall Quasi Vivo多器官芯片模型。

二、TME 的组成与基本特征  

1. 细胞组分

 • 免疫细胞：CD8+/CD4+ T、Treg、B、NK、γδT、iNKT、ILCs；巨噬细胞（TAM）、中性粒细胞（TAN）、单核细胞、DC、MDSC、肥大/嗜酸/血小板等。  

 • 基质细胞：CAF（myCAF/iCAF/apCAF），ECM、脂肪细胞、神经元、周细胞、血管内皮细胞（BEC/LEC）。  

2. 非细胞组分：重塑的 ECM（胶原、纤连蛋白、蛋白聚糖）、可溶性因子（细胞因子、生长因子、外泌体、代谢物）。  

3. 核心特征：  

   - 器官特异性：同一细胞类型在肝、肺、脑表现不同转录/功能程序。  

   - 背景依赖性：患者年龄、性别、肥胖、菌群、慢炎等决定 TME 功能极性（抑瘤 vs 促瘤）。  

   - 动态互作：癌细胞通过接触分子（整合素、PD-L1、E-cadherin 等）和旁分泌（EVs、CXCL12、TGF-β）持续“教育”宿主细胞。

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三、肿瘤发生与早期免疫逃逸  

1. 免疫监视→免疫编辑→免疫逃逸  

   • 早期病变即可检测到 T 细胞浸润，但随病变进展出现 PD-L1↑、Treg↑、CD8+ T 功能耗竭。  

   • 慢性炎症状况（IBD、NASH、肥胖）提前建立免疫抑制微环境，加速肿瘤启动。  

2. 炎症与 CAF 的启动  

   • 癌细胞-巨噬细胞-成纤维细胞三方互作，诱导 ROS、细胞因子风暴，造成 DNA 损伤并招募 CAF。  

   • CAF 通过 ECM 重塑、血管生成因子（VEGF-A、FGF2）和免疫抑制因子（TGF-β、CXCL12）形成“纤维化-炎症-血管”正反馈。

四、TME 在局部进展中的功能  

1. 免疫抑制网络  

   • TAM：M1/M2 混合状态；TIE2+ 巨噬细胞位于血管周，分泌 VEGF-A 导致局灶血管渗漏。  

   • TAN：N1/N2 可塑性；NETs 介导 ECM 重塑并唤醒休眠癌细胞。  

   • MDSC：消耗精氨酸/胱氨酸、产 ROS，直接抑制 T/NK 细胞。  

2. CAF 亚群与 ECM 力学  

   • myCAF：高 α-SMA、胶原交联 → 组织硬度↑ → 促侵袭。  

   • iCAF：分泌 IL-6、LIF、CSF-1 → 招募免疫抑制细胞。  

   • apCAF：表达 MHC-II，但无共刺激信号，诱导 T 细胞耐受。  

   • 靶向策略：FAP-CAR-T、LOX/NOX4 抑制剂、CXCL12 中和抗体。  

3. 血管生成与免疫屏障  

   • 肿瘤血管低黏附分子（ICAM-1↓）+ 高免疫检查点（PD-L1↑、FasL↑）→ T 细胞被物理/化学排斥。  

   • 抗血管治疗（anti-VEGF）可“正常化”血管、增强 T 细胞浸润，与 ICB 协同。

五、转移级联中的 TME 角色  

1. 侵袭-内渗  

   • EMT 与集体迁移并存：CAF 通过 N-cadherin-E-cadherin 异型连接牵引癌细胞；巨噬细胞分泌 EGF、TGF-β 诱导 invadopodia。  

   • TMEM 门户：TIE2+ 巨噬-癌细胞-EC 三元结构密度可预测乳腺癌远处转移；化疗可诱导其增多。  

2. 循环肿瘤细胞（CTC）  

   • 20,000–700,000 个/克肿瘤/日释放；半衰期仅几分钟。  

   • 生存机制：CTC-血小板“披风”抗剪切+ MHC-I；CTC-中性粒细胞簇促进细胞周期。  

3. 转移前生态位（PMN）  

   • 原发瘤分泌 G-CSF、LOX、外泌体 RNA → 动员 VEGFR1+ 造血祖细胞、诱导 ECM 重塑（纤维连接蛋白↑、MMP9↑）。  

   • 器官趋向：外泌体整合素 α6β4 靶向肺，αvβ5 靶向肝。  

4. 器官特异性定植与休眠  

   • 骨：NG2+/Nestin+ MSC 释放 TGF-β2/BMP7 → p38-p27 轴维持休眠；EZH2 抑制剂打破休眠。  

   • 肺：III 型胶原波形排列维持休眠；Tenascin-C-TLR4-NO 轴驱动苏醒。  

   • 肝：肝细胞 IL-6/SAA 信号构建纤维化生态位；肝星形细胞 CXCL12 抑制 NK。  

   • 脑：星形细胞 laminin-211 通过 dystroglycan-YAP 维持休眠；DTC 与神经元形成伪突触，NMDAR 信号促增殖。

六、TME 靶向治疗进展与挑战  

1. 已获批或临床阶段策略  

   • 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）。  

   • 抗血管：抗 VEGF/VEGFR、TIE2 抑制剂。  

   • 髓系细胞：CSF-1R、CXCR1/2、CCR2 抑制剂；TAM 再教育（CD40 激动剂）。  

   • CAF：FAP-CAR-T、NOX4 抑制剂、TGF-β/LOX 抑制剂。  

   • ECM：胶原交联抑制剂、FAK 抑制剂、HA 降解酶。  

2. 组合策略  

   • ICB + 抗血管：促进 T 细胞浸润。  

   • ICB + CAF 靶向：解除 T 细胞排斥。  

   • 放疗/化疗 + 免疫：诱导免疫原性细胞死亡 + TAM 再编程。  

3. 当前瓶颈  

   • TME 高度异质性 → 需精准生物标志物。  

   • 获得性耐药（代偿通路、细胞可塑性）。  

   • 临床试验设计：组合爆炸、患者分层不足。

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七、技术前沿与未来方向  

1. 单细胞/空间多组学：解析细胞亚群、通讯网络、进化轨迹。  

2. AI 整合：多模态数据预测药物响应与耐药。  

3. 类器官-芯片系统：  

   • 患者 PDO + 免疫/基质/血管共培养，构建“Kirkstall Quasi Vivo多器官串联芯片”，实时模拟转移级联。  

   • 用于高通量组合治疗筛选、休眠 DTC 研究、循环免疫标志物验证。  

4. 系统性因素：菌群、肥胖、衰老、昼夜节律、环境暴露等如何重塑 TME。

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肿瘤微环境是一条由癌细胞主导、宿主多细胞网络共同谱写的“动态长卷”，深刻理解其时空演变，将类器官-芯片等新一代模型与 AI 驱动的精准治疗策略结合，有望突破传统治疗的瓶颈。

附：类 器 官 技 术 在 肿 瘤 研 究 中 的 应 用

类器官是模拟体内器官结构和功能的三维体外模型，可重现肿瘤微环境的关键特征，其在肿瘤研究中的应用与本文强调的 “TME 动态演变”“器官特异性” 高度契合。

1. 类器官的核心应用

• 模拟肿瘤微环境

  构建包含肿瘤细胞、免疫细胞、CAFs 和 ECM 的肿瘤类器官，重现 TME 的细胞互作。例如，将乳腺癌类器官与 TAMs 共培养，可研究 TAMs 对肿瘤细胞侵袭的调控（如本文所述的 TAM 分泌 EGF 促进迁移）。

• 药物筛选

  通过类器官模型测试靶向 TME 的药物（如抗 PD-1 抗体、CAFs 抑制剂），评估其对免疫细胞浸润、血管生成的影响，预测患者响应。

• 转移机制研究

  构建不同器官来源的类器官（如肺、肝类器官），模拟转移灶的器官特异性 TME，研究肿瘤细胞定植偏好性（如本文提到的 “种子 - 土壤” 假说）。
  
  

2. 类器官串联芯片动态构建系统的功能应用

Kirkstall Quasi Vivo串联类器官芯片动态系统将类器官与微流控芯片结合，动态模拟肿瘤进展的连续过程，其功能与上文描述的 TME 动态演变高度匹配：

• 动态重现肿瘤进展阶段

  通过串联 “原发灶类器官 - 血管芯片 - 转移器官类器官”，模拟肿瘤侵袭、内渗、循环和转移定植。例如，在芯片中观察 TAMs 介导的肿瘤细胞穿过血管内皮（内渗过程），验证本文所述的 TMEM 作用。

• 实时监测细胞互作

  利用芯片的微流控环境，动态追踪细胞因子（如 VEGF）、外泌体的传递，以及免疫细胞（如 CD8⁺T 细胞）的浸润动态，解析 TME 中 “双向通讯” 机制。

• 模拟转移前生态位形成

  在芯片中引入骨髓来源细胞和器官特异性基质细胞，研究原发肿瘤外泌体如何改造远处类器官（如肺类器官），验证本文中 “转移前生态位” 的形成机制。

• 高通量药物测试

  在动态系统中同时评估药物对原发灶、循环细胞和转移灶的影响，筛选联合疗法（如抗血管生成药物 + 免疫疗法），预测其对 TME 的重塑效果（如改善血管通透性以增强 T 细胞浸润）。

类器官技术，尤其是Kirkstall Quasi Vivo串联类器官芯片动态系统，能精准重现肿瘤微环境的动态演变和器官特异性，为解析 TME 在癌症进展中的作用提供了强大工具，有望加速 TME 靶向疗法的开发和个性化医疗的实现。

北 京 基 尔 比 生物科技公司主营产品：

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