血脑屏障（BBB）是中枢神经系统的关键结构，由脑内皮细胞（ECs）构成，通过紧密连接和运输蛋白等机制严格调控物质的通过，维持大脑的稳态。随着年龄增长，BBB功能会逐渐下降，而在阿尔茨海默病（AD）、肌侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTD）等神经退行性疾病中，BBB功能障碍更为显著。

这些疾病中，BBB的变化可能早于经典的病理标志，提示BBB破坏可能参与了疾病的发病过程。此外，RNA结合蛋白TDP-43在这些疾病中也表现出异常，尤其是在ALS和FTD中，TDP-43在神经元核中的表达减少，而在AD中也有类似的TDP-43聚集现象。

研究目的

Nature Neuroscience | Volume 28 | May 2025 | 973–984研究旨在探讨内皮细胞中TDP-43的缺失如何影响BBB功能，并分析其在神经退行性疾病中的作用机制。研究假设TDP-43在内皮细胞中的缺失是导致BBB破坏的重要因素之一。

血脑屏障的破坏如何导致神经退行性疾病？

血脑屏障（BBB）的破坏是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、肌侧索硬化等）的关键病理环节，其具体致病机制可通过以下分子与细胞层面的异常变化展开：

一、BBB 结构与功能异常的直接影响

1. 屏障通透性增加与有害物质入侵

2. 正常 BBB 通过内皮细胞紧密连接、基底膜等结构限制血液中有害物质（如炎症因子、免疫细胞、淀粉样蛋白等）进入脑实质。当 BBB 破坏时，血液中的炎症因子（如 TNF-α、IL-6）、外周免疫细胞（如巨噬细胞、T 细胞）可异常渗入脑内，直接损伤神经元或引发神经炎症。此外，血液中的毒性蛋白（如 Aβ 淀粉样蛋白）可通过渗漏的 BBB 在脑内沉积，促进神经退行性病变。

3. 脑内稳态失衡

4. BBB 破坏会干扰脑内物质运输（如葡萄糖、氨基酸等营养物质的摄取及代谢废物的清除）。例如，BBB 功能失调可导致脑内 Aβ 清除减少，促进其沉积形成斑块，这在阿尔茨海默病中尤为关键。

二、核心信号通路失调的致病机制

1. Wnt/β-catenin 信号抑制与 BBB 完整性丧失

• 正常作用

• Wnt/β-catenin 信号通路通过调控内皮细胞紧密连接蛋白（如 claudin-5、occludin）的表达，维持 BBB 的结构完整性。

• 病理变化

• 在神经退行性疾病中，内皮细胞核 TDP-43 缺失可直接抑制 β-catenin 的核定位及其下游基因（如 TCF/LEF1、ABCG2）的转录，导致紧密连接蛋白表达减少，BBB 通透性增加。此外，β-catenin 信号下降还会削弱内皮细胞对血管生成和修复的调控能力。

1. TNF/NF-κB 信号激活与神经炎症级联反应

• 正常作用

• 低水平 NF-κB 信号参与 BBB 的基础维护，但过度激活会引发炎症反应。

• 病理变化

• TDP-43 缺失可解除对 NF-κB 的抑制，使其核转位增加，驱动 TNF-α、IL-1β 等促炎因子的转录。这些因子会进一步损伤内皮细胞紧密连接，并招募外周免疫细胞浸润脑实质，导致神经炎症和神经元凋亡。例如，在肌侧索硬化（ALS）中，NF-κB 激活可促进小胶质细胞向促炎表型（DAM）转化，加剧神经毒性。

1. TDP-43 缺失的多重调控效应

• RNA 加工异常

• TDP-43 作为 RNA 结合蛋白，缺失会导致内皮细胞中关键基因（如 SORT1、TFRC）的剪接异常，影响脂质代谢、铁离子转运等过程，间接破坏 BBB 功能。

• 机械信号响应缺陷

• TDP-43 缺失可干扰内皮细胞对血流剪切力的响应（如 KLF2/KLF4 通路），导致血管内皮细胞对机械刺激的适应性降低，加剧 BBB 渗漏。

三、细胞间交互作用紊乱的放大效应

1. 内皮细胞 - 神经胶质细胞通讯障碍

2. BBB 破坏后，内皮细胞释放的炎症因子（如 TNF-α）可激活星形胶质细胞和小胶质细胞，使其转化为促炎表型（如 A1 型星形胶质细胞、DAM 小胶质细胞）。这些活化的胶质细胞会进一步释放细胞毒性物质（如 NO、ROS），形成 “炎症 - 屏障破坏” 的恶性循环。

3. 血管 - 神经元偶联功能受损

4. BBB 中的内皮细胞与神经元通过血管周围神经末梢形成功能偶联，参与脑血流调节和代谢支持。BBB 破坏会干扰这一偶联，导致局部脑血流减少、神经元能量代谢障碍，加速神经退行性变。

四、典型疾病中的特异性关联

1. 阿尔茨海默病（AD）

• BBB 破坏先于 Aβ 斑块和 tau 蛋白病理出现，促进 Aβ 从脑向血液的清除障碍，并允许外周免疫细胞进入脑内加剧炎症。

• TDP-43 缺失通过抑制 β-catenin 信号，削弱 BBB 对 Aβ 的清除能力，同时激活 NF-κB 促进 tau 蛋白磷酸化和神经纤维缠结形成。

1. 肌侧索硬化（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）

2. TDP-43 核缺失在 ALS/FTD 中更为显著，其通过诱导内皮细胞向间充质转化（EndoMT），破坏血管结构，同时激活 NF-κB 驱动神经炎症，加速运动神经元死亡。

五、总结：BBB 破坏驱动神经退行性疾病的核心链条

TDP-43 缺失 → Wnt/β-catenin 信号抑制 + TNF/NF-κB 信号激活 → BBB 通透性增加 + 神经炎症 → 有害物质入侵 + 神经元损伤 → 神经退行性疾病进展

Kirkstall Quasi Vivo®类器官串联芯片3D灌流培养系统

仪器设备的功能用途

又称为微流体“芯片上器官”系统，具有相互连接的细胞培养单元，为类器官生长提供更具生理相关性的体内微环境。

通过提供一种近生理的体外模型，模拟细胞微环境，具有更完整的结构和功能，解决动物与人类之间的种属差异，且可在体外模拟多种器官特异性疾病状态，反映药物在体内的动态变化规律和人体器官对药物刺激的真实响应，捕捉复杂的生理学反应，并满足高通量的要求。它是一个多室流动系统，为类器官培养提供了一个紧凑、易于使用的解决方案，包括3D、屏障，或多器官。在疾病模型，药物筛选和毒性测试，再生医学和组织工程，发育生物学研究，感染与免疫研究，个性化医学，癌症研究等领域被广泛应用。

兼容多种细胞来源，包括原代细胞、诱导多能干细胞（iPSC）、类器官和细胞系等，也可以引入健康细胞、患病细胞、肿瘤细胞。

北京基尔比生物科技公司主营产品：

Kilby 3D-clinostat 旋转细胞培养仪，

Kilby Gravity 微/超重力三维细胞培养系统，

3D回转重力环境模拟系统，随机定位仪，

类器官芯片摇摆灌注仪，

Kirkstall 类器官串联芯片灌流仿生构建系统

Kirkstall 类器官串联芯片灌流仿生构建系统

请联系我们，了解更多产品详情！