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科研助攻 ｜ 同位素示踪技术解码衰老代谢关键通路_MedChemExpress
衰老是人人都需要面对的一大难题，而同位素对衰老的研究有什么重大贡献呢？今天跟随小 M 来一起探索下他们之间的秘密吧~
传统观念认为衰老是全身机能的系统性衰退，但 Qiu J 等研究团队的最新研究了这一认知。
他们通过创新性地运用稳定同位素标记技术 (如 Glycine-13C2 及 Creatinine-d3)，捕捉到脂肪组织向肌肉输送“能量包裹”的全过程，揭示了一个惊人的代谢支援机制：当棕色脂肪组织的关键产热蛋白 UCP1 功能缺失时，米色脂肪组织 (iWAT) 会通过增加肌酸 (Creatinine) 的合成和分泌来维持骨骼肌功能，从而延缓衰老相关的代谢衰退。这项发现不仅证实了不同器官衰老的不同步性，更为抗衰老研究开辟了全新思路[1]。
Section.01
同位素标记物:
代谢研究的分子追踪器
同位素是指质子数相同、中子数不同的原子 (如 1H 与 2H，12C 与 13C)。稳定同位素标记技术 (如 2H、13C、15N 等) 因其无放射性、安全性高的特点，已成为现代代谢研究的核心技术。
这些被同位素标记的标记分子可以通过核磁共振或质谱仪进行精准检测，其质量偏差特征使研究人员能够实时追踪代谢物的动态变化，就像给生物分子装上了精确 GPS 定位系统，实时追踪其变化[2]。
图 1. 同位素产品结构示意图。
Section.02
同位素标记物:
为什么选择甘氨酸和肌酸？
研究者大多选择甘氨酸和肌酸同位素标记物作为研究对象，主要基于以下四个主要原因：
1. 表型发现：老年 UCP1 基因敲除 (KO) 小鼠表现出意料之外的代谢表型---虽然棕色脂肪功能缺失，但肌肉质量和糖代谢能力显著优于对照组。
2. 代谢组学证据：非靶向代谢组学分析显示， KO 小鼠的 iWAT 和骨骼肌肉中肌酸水平显著升高。
3. 生理重要性：肌酸是肌肉中能量代谢的核心分子，通过磷酸肌酸系统能快速补充 ATP。
4. 合成路径：甘氨酸是肌酸合成的直接前体，同位素标记甘氨酸可追溯整个合成过程。
Section.03
同位素标记: 解开 "新" 奥秘
为了验证“脂肪-肌肉肌酸转运”的假说，研究者设计了两组精妙的同位素追踪实验，揭开了“能量快递”的奥秘：
1. 动物处理：对 12 月龄 UCP1-KO 与 WT 小鼠各 8 只，禁食 4 h 后局部 iWAT 局部注射 Glycine-13C2（200 mg/kg）
2. 时间控制：在肌酸合成峰值期（注射后 6 小时）取材
3. 样本处理：A 快速分离 iWAT 组织并液氮速冻 B 甲醇 / 水 / 氯仿三相萃取 C 离心取水相后真空浓缩 D 80% 甲醇复溶
4. 分析检测：采用 LC-MS 系统（Q-TOF 质谱，分辨率 > 22000）分析 13C-肌酸含量
1. 动态示踪：iWAT 注射 Creatinine-d3（100 mg/kg）后，在 0、2、6、12 小时分批取材
2. 多组织分析：同步采集 iWAT、股四头肌（QU）和血清样本
3. 质谱检测：图 A 特征离子检测 (m/z 132.0774，Creatinine-d3 特征峰) 图 B 校正自然同位素本底 (Creatinine-d0、Creatinine-d1、Creatinine-d2)
研究者由于应用了同位素标记的甘氨酸和肌酸，让这项研究有以下重大突破：
1. 来源解析：普通检测无法分辨肌酸来源，而同位素标记能明确区分内源性合成与外源性摄取的肌酸分子
2. 动态监测：可实时观察肌酸从合成到转运的全过程
3. 定量精准：通过同位素富集率精确计算代谢通量
4. 多系统认知：同时揭示脂肪和肌肉组织的代谢协同机制
图 2. 肌酸介导的 iWAT 和骨骼肌之间的串扰决定了体外和离体的肌肉糖酵解功能[1]。
A) 注射到 iWAT 中的 13C2 -甘氨酸的代谢通量分析和 iWAT 中标记肌酸的检测。B) 注射到 iWAT 中的 D3 -肌酸的代谢通量分析和 QU 肌肉中标记肌酸的检测。
Section.04
同位素标记物: 应用潜力
通过同位素标记物的精确示踪，该研究不仅解释了 UCP1-KO 小鼠的代谢代偿机制，更重要的是揭示了 iWAT 作为肌酸生物工厂的新功能，证实了器官间代谢支援是重要的抗衰老机制。为开发靶向肌酸代谢的抗衰老干预策略提供理论基础。而同位素标记技术，让我们得以窥见生物体在衰老过程中激活的精妙代偿网络，为理解衰老本质和开发抗衰老干预措施提供了全新视角。
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[1] Qiu J, et al. Ucp1 Ablation Improves Skeletal Muscle Glycolytic Function in Aging Mice. Adv Sci (Weinh). 2025 Jan; 12(2):e2411015.
[2] Jyoti P, et al. The Entner-Doudoroff and Nonoxidative Pentose Phosphate Pathways Bypass Glycolysis and the Oxidative Pentose Phosphate Pathway in Ralstonia solanacearum. mSystems. 2020 Mar 10; 5(2):e00091-20.
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