研究者开发了一种“新型靶向脂质纳米颗粒（LNP）系统”——AKPC-LNP，通过修饰CD44特异性肽（A6肽）实现精准肿瘤递送，并共递送靶向YAP/TAZ的siRNA，显著提升乳腺癌治疗的“基因沉默效率”和"抗肿瘤效果"。

1. 靶向递送系统的设计

• CD44靶向修饰：将A6肽（KPSSPPEE）通过PEG-胆固醇偶联至LNP表面（AKPC-LNP），显著增强对CD44高表达乳腺癌细胞（如HCC38、MDA-MB-231）的靶向性。

• LNP组成优化：基于可电离脂质DLin-MC3-DMA（MC3）构建LNP，辅以胆固醇、DSPC和PEG脂质，保持纳米颗粒稳定性与低毒性，同时通过pH响应机制实现siRNA的高效包载与内体逃逸。

2. 体外与体内抗肿瘤效果评估

• 细胞摄取：AKPC-LNP在CD44+细胞中的摄取效率比未修饰LNP（MC3-LNP）高2-3倍，且依赖CD44表达。

• 基因沉默：共递送YAP/TAZ siRNA后，AKPC-LNP显著抑制致癌基因表达（YAP/TAZ下调70-80%），并诱导细胞凋亡（HCC38凋亡率40%，对照组仅9.5%）。

• 3D肿瘤球体：在模拟实体瘤的3D模型中，AKPC-LNP使球体体积减少70%，远超未修饰LNP的40%抑制效果。
  体内实验：

• 斑马鱼异种移植模型：AKPC-LNP全身给药后，在肿瘤部位富集并显著抑制乳腺癌生长（肿瘤负荷减少约100*%），且未出现显著毒性。

• 前列腺癌PDX模型：AKPC-LNP同样有效抑制前列腺癌类器官和患者来源异种移植瘤的生长，验证其广泛适用性。

3. 机制与优势

• 靶向机制：A6肽通过高亲和力结合CD44受体，减少纳米颗粒与肿瘤细胞的物理距离，促进内吞作用，提升递送效率。

• 协同治疗：YAP/TAZ siRNA通过沉默Hippo通路关键调控因子，抑制肿瘤增殖、转移和化疗耐药，与CD44靶向形成双重抗肿瘤效应。

4.一句话总结

如果把siRNA药物比作一份珍贵的情报，DLin-MC3-DMA（MC3）就是那个身怀*技的"特工007"！它不仅能把情报精准送达细胞总部，还能玩转"酸性密室逃脱"~~

🔵 绝招1：酸爽变形术

平时假装人畜无害（中性状态），一遇到细胞内的酸性环境立刻"黑化"带电！瞬间化身破壁小能手，带着siRNA冲破内体的"牢笼"，上演一场科学版的《肖申克的救赎》。

🔵 隐藏成就：开挂的简历

作为*球*个siRNA药物Onpattro的"核心发动机"，MC3早就是医药界的网红成分。现在它带着这份金光闪闪的履历加入AKPC-LNP战队，简直像*者带青铜——临床试验？那还不是轻车熟路！

言归正传，让我们一起看看DLin-MC3-DMA（orb507413，Biorbyt）的庐山真面目！

化学结构：