水分活度作为冻干制剂中抗体储存稳定性的指标

冷冻干燥仍是保存单克隆抗体等敏感生物制药品的关键方法。传统上，其稳定机制可通过玻璃化来解释，玻璃化能最小化冷冻干燥饼中分子的流动性，还可通过水分替代来恢复因水分去除而中断的分子间相互作用。本研究提出了一种新的设计策略，将水分活度和玻璃化转变温度作为主要指标来预测冷冻干燥制剂的长期稳定性。水分活度是通过水分活度系数和（残留）水分含量的乘积来计算的，它作为分子间相互作用和冷冻干燥物中残留水分含量影响的共同指标。本研究利用扰动链统计缔合流体理论模型通过活度系数计算预测有利的辅料组合，并使用Gordon-Taylor方程计算玻璃化转变温度（Tg），从而确定了有利的辅料系统，如蔗糖/四氢嘧啶混合物，这些系统提供了具有广泛稳定性范围的配方窗口。通过稳定性研究对该方法进行了验证，确认水分活度在0.025~0.25范围内的制剂表现出高（长期）稳定性。本研究通过将水-辅料相互作用和残留水分含量纳入预测模型中，推进了制剂开发，超越了传统的经验方法，为设计稳定的生物制药品制剂提供了一条稳健的途径。这使得尽管残留水分低（因此玻璃化转变温度高），但通过合理的辅料浓度和组合，仍有可能实现高/有利的水分活度。

这项工作证明了水分活度可以作为抗体稳定性的可靠指标。实验数据与加速稳定性测试（9个月，40°C）后的单体保留率存在明显的相关性。传统方法通常仅考虑辅料成分或残留水分来进行制剂开发。本研究强调，辅料选择和残留水分的影响/效应可以并且应该像使用水分活度那样进行评估。本研究还表明，不存在普遍优最的残留水分水平。水平取决于所使用的特定辅料及其与水的相互作用。我们开发了一种创新的设计方法，该方法基于水分活度计算，有助于识别有前景的辅料和辅料混合物，用于（冷冻干燥）制剂。通过应用这种方法，我们能够预测具有增强（长期）稳定性的制剂组成和制剂条件，且几乎无需进行实验。通过加速稳定性研究（9个月，40°C）对预测的制剂进行了验证，这证实了我们的设计方法的有效性和可靠性，从而也证实了水分活度作为设计参数的适用性。这项工作标志着制剂开发方面的进步，为从传统的试错方法转向更具战略性和基于模型的开发过程提供了途径。这种方法还提高了在早期开发阶段识别出稳定且有效的抗体制剂的可能性，并加快了识别速度。

Water Activity as an Indicator for Antibody Storage Stability in Lyophilized Formulations

Maximilian Zäh, Christoph Brandenbusch, Sebastian Groël, Gerhard Winter, and Gabriele Sadowski

Molecular Pharmaceutics 2025 22 (2), 918-926

DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.4c01106