蛋白结构：解锁病毒疫苗研发的密码

前言

在人类与病毒的漫长战斗中，疫苗是我们有力的武-器之一。从曾经肆虐的天花病毒到现在依然困扰人类的流感病毒，疫苗为我们的健康保驾护航。

病毒奉行“极简主义”，由蛋白质外壳和内部的遗传物质（DNA或RNA）构成。蛋白质保护遗传物质不被宿主免疫系统攻击，帮助病毒进入宿主细胞，完成入侵、复制等过程。没有遗传物质的病毒蛋白质，就是个“花架子”、“没有灵魂”，不具备传染性，但是能够让免疫系统识别并记住病毒的样子，激发机体产生免疫反应。

基于此，科研人员开发了病毒疫苗，提前在机体完成一场“免役演习”，训练免疫系统提前识别并防御病毒。搞清楚病毒的蛋白结构，是疫苗研发的关键“密码”。

基于蛋白结构的疫苗设计理念

传统疫苗设计大多依赖于经验，而随着结构生物学、免疫学等领域的发展，基于蛋白抗原结构的疫苗设计理念逐渐兴起。新的方法能够提供病毒表面蛋白的原子水平结构信息，快速鉴定和筛选单克隆抗体，以设计出更有效、更稳定且具有针对性的疫苗。

高分辨率的结构能够揭示被中和抗体识别的静电表面及相关结合位点。通过分析病毒蛋白结构，可以确定哪些亚结构必须保持完整，哪些可以进行优化改造。比如在流感疫苗设计中，主要针对病毒的三种表面蛋白：血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和基质蛋白2（M2），利用结构疫苗学进行抗原设计，以得到稳定、高效且具有跨亚型保护作用的重组抗原。

流感病毒结构及疫苗靶点示意图

（源自文献：doi: 10.3390/v14081684）

从蛋白结构到疫苗上市：成功案例

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗见证了结构学设计理念在疫苗上的成功。目前获得许可的RSV疫苗免疫原为F蛋白。

早在20世纪60年代科研人员就开始研究RSV疫苗，但由于ERD影响造成其研发一直停滞不前。结构性或构象疫苗的提出及RSV F蛋白稳定结构的成功，推动了近十年RSV疫苗的突破性进展。

F蛋白以两种主要构象状态存在：融合前构象（pre-F）和融合后构象（post-F）。2013年，McLellan使用X射线晶体学确定F蛋白的精确形状。发现RSV在进入细胞之前，F蛋白为难以捉摸的“棒棒糖”，进入细胞后，看起来像一个“高尔夫球台”。

研究证实，结构稳定的pre-F是产生高效主动免疫的关键。Crank等人于2019年在Science发表文章，在F蛋白的C末端引入S155C和S290C两个点突变，使其之间形成二硫键，并且F蛋白构象上的空腔得到填充，增加了蛋白的稳定性。基于此，设计改造后的F蛋白通过CHO细胞表达稳定的融合前F蛋白三聚体亚单位疫苗DS-Cav1。

稳定的融合前RSV-F亚单位候选疫苗

（源自文献：doi: 10.1126/science.aav9033）

通用流感疫苗：蛋白结构研究正当时

通用流感疫苗的靶点包括HA、NA、基质蛋白M2胞外区等。

血凝素蛋白（Hemagglutinin, HA）是一种存在于流感病毒表面的糖蛋白，通过与宿主细胞膜上的唾液酸受体相结合，协助病毒包膜与宿主细胞膜相互融合。因此HA是流感疫苗开发的主要靶点之一。HA的顶部容易发生抗原漂移，而不同亚型见HA的茎部高度保守，因此删去顶部区域的HA能够产生广泛的免疫反应，常被用于通用流感疫苗开发。

神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）是流感病毒的另一种表面糖蛋白，它对促进病毒从宿主细胞中释放起重要作用。NA蛋白的相对保守性与广泛的交叉反应性使其作为抗病毒-药物开发的重要靶点，同时也是通用流感疫苗开发的潜在靶点。

基质蛋白M2是一种跨膜蛋白，在病毒侵入细胞时，其可以作为离子通道来维持胞内的酸性环境。M2的胞外区为M2e，仅有23个氨基酸在各种流感病毒变异株中被发现高度保守，因此M2e由此也成为开发通用流感疫苗的热门靶点。

据明尼苏达大学传染病研究和政策中心CIDRAP统计，截至2025年1月7日，全-球已有165款通用流感疫苗处于临床前研究阶段，42款疫苗进入临床研究阶段，其中16款、18款和8款疫苗分别进入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。但目前无通用流感疫苗产品上市。

但随着技术的不断成熟，科学家们对疫苗研发的不懈努力，我们有理由相信，在未来的某天开发出通用流感疫苗，从而更好助力预防流感和应对流感大流行！

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【参考文献】

1. Wen-Chien Wang, et al. Progress towards the Development of a Universal Influenza Vaccine. Viruses, 2022.  doi.org/10.3390/v14081684

2. Crank et al. A proof of concept for structure-based vaccine design targeting RSV in humans. Science, 2019. Doi: 10.1126/science.aav9033

3. ivr.cidrap.umn.edu/universal-influenza-vaccine-technology-landscape