摘　要：人胰岛素样生长因子-1是一种对机体生长和代谢具有广泛作用的分泌蛋白，与机体的营养调节密切相关。本文综述其对机体代谢的作用、作用机制，讨论其在肠外营养条件下的辅助治疗作用。
关键词：肠外营养；人胰岛素样生长因子-1

The insulin-like growth factor-1 and parenteral nutrition

GU Yan
（Department of Surgery,Zhongshan Hospital of Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China）

Abstract：As a kind of secreted protein,the insulin-like growth factor-1（IFG-1） has diverse effects on growth and metabolism,and contributes to the nutritional regulation of the body.We summarize and interpret recent studies on the essential roles and mechanisms of IGF-1,and discuss its effects on increasing the efficacy of parenteral nutrition.▲

0　引言

　　胰岛素样生长因子是一种对机体生长发育及代谢具有广泛作用的分泌蛋白，zui初由Salmon及Daughaday于1957年在研究生长激素（growth hormone,GH）对大鼠软骨生长的作用时发现。由于它能使放射性标记的硫酸盐与细胞外基质结合，因此，当时被称为硫酸盐化因子。由于随后发现该物质介导GH的作用，故又被称为生长介素；60年代人们发现该物质还具有胰岛素样作用，但又不为胰岛素抗体所中和，因此，于1976年正式用胰岛素样生长因子（IGFs）来命名这种既有促生长作用又有胰岛素样作用的物质。IGFs广泛存在于各种脊椎动物中，是一种相当保守的蛋白质。目前，已发现胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及胰岛素样生长因子-2（IGF-2）两种形式的IGFs，其中IGF-1是由70个碱性氨基酸残基组成的单链蛋白，与IGF-2有70%的共同结构，其A和B功能区与人胰岛素的A和B链有50%的共同结构，目前对IGFs代谢作用的研究主要集中在IGF-1上^［1］。

1　作用及作用机制

　　肝是IGF-1产生的主要部位。与胰岛素不同，进入血循环中的IGF-1，以与IGF-1结合蛋白（IGFBPs）结合的形式存在。IGFBPs家族至少由六种不同的IGFBP组成，其中IGFBP-3是IGF-1的主要载体，它与另一种称为酸性不稳定亚单位（ALS）蛋白一起与IGF-1结合，在维持血IGF-1水平稳定方面起着重要的作用^［2］。这样的结合，使IGFBP-3能够调节游离的、也就是有生物活性的IGF-1的浓度。结合状态的IGF-1保持在失活的状态，半衰期延长3.5倍。当IGFBP-3过多时，即可抑制IGF-1的活性，低浓度则增进IGF-1的活性^［9］。
　　IGFBPs的作用还表现在它能将IGFs从血中向周围组织转运；并通过调节IGFs与IGF受体（IGF-R）的结合而增加或抑制IGFs的作用。IGF-1作用的发挥是通过与组织细胞表面的IGF-1受体（IGF-1 R）结合而实现的。对该受体的纯化及其cDNA的分析表明，IGF-1 R为一种不同于胰岛素受体的特异基因的产物，由2个含706个氨基酸的配体结合α亚单位和2个含627个氨基酸残基的跨膜β亚单位组成，呈一杂四聚体糖蛋白。IGF-1与IGF-1 R的α亚单位结合，可使β亚单位构型发生改变，导致酪氨酸激酶活化，进而发生受体的自主磷酸化，而酪氨酸磷酸化是受体发生作用的基本条件^［3］。IGF-1的主要作用除在于调节出生后的生长及介导GH的促生长作用外，还能促进包括骨骼肌及平滑肌在内的各种不同细胞的增殖，使细胞从G₁期进入S期，促进其DNA的合成^［4］。IGF-1对细胞的发育及分化起促进作用，缺乏IGF-1或IGF-1 R的细胞其发育将明显受阻^［5］。IGF-1还有抑制细胞凋亡的作用，动物及离体细胞培养均证实了这一点^［5，6］。

2　IGF-1的调节及对小肠的作用

　　小肠是IGF-1作用的重要器官，IGF-1与小肠粘膜的生长密切相关。有证据表明，IGF-1主要是通过作用于小肠隐窝上皮细胞的IGF-1 R，从而产生促进细胞DNA合成及粘膜增生的作用^［7］。血循环中IGF-1可直接调节小肠的生长，其调节可以通过一种类似于内分泌激素的方式进行。有人用GH/IGF-1/IGFBP-3轴来表达这种作用机制^［8］。研究发现肠外营养（PN）时，单用IGF-1或与GH合用均可使血GH下降，说明内源性或外源性IGF-1能抑制GH的产生^［21］，并且血中过高的IGF-1也可通过GH反馈抑制IGF-1的产生。另外小肠局部产生的IGF-1也可以自分泌或旁分泌的方式调节小肠生长^［9］，但哪一种调节方式为主尚需进一步阐明。
　　GH与IGF-1的作用密切相关，GH的作用是通过IGF-1的介导来实现的，GH同样调节着IGF-1在许多组织中的表达^［9］。饥饿使肝及其他一些非肝组织GH受体mRNA下降，从而导致肝IGF-1 mRNA及小肠粘膜IGF-1 mRNA的下降。而肝是IGF-1的重要合成部位，因而可致血IGF-1水平下降，这种下降与小肠重量的减少成正比。在同样的血IGF-1影响之下，再进食后空肠IGF-1 mRNA可迅速恢复到正常水平，而回肠则无此现象。饥饿时小肠IGF-1 mRNA的下降还同时伴有局部IGFBP-3 mRNA的减少，进食后IGFBP-3 mRNA并不随IGF-1 mRNA的升高而恢复，空肠IGFBP-3来源于肠粘膜固有层的间充质细胞。因为IGFBP-3能抑制局部表达的IGF-1对邻近隐窝或微绒毛上皮细胞的作用，所以局部IGFBP-3保持低水平状态在恢复进食后有放大IGF-1对肠的作用^［10］。类似的作用在小肠切除大鼠中同样可观察到，其机制尚不清楚。非IGF-1调节因子可能也起一定的作用^［9］。

3　不同营养状态时IGF-1的改变

　　IGF-1是判断机体营养状态的敏感指标，与氮平衡变化密切相关，较其他营养指标更能够反映机体的营养状态^{［11，12］}。正常人饥饿7～10天后，其IGF-1浓度下降70%～75%，并伴肝IGF-1 mRNA的显著降低^［8，11］。但进食后IGF-1可迅速恢复正常，此变化与尿中尿素氮的变化相一致，说明营养状态对肝IGF-1基因的表达起着重要的作用，这种影响是在转录和翻译水平之上进行的^{［13，14］}。但饥饿时不同组织IGF-1及IGF-1R mRNA反应并不一致^［15］，大鼠饥饿48 h，其肺和肝总IGF-1 mRNA下降达80%，而在肾、肌肉下降60%，在胃、脑、睾丸下降仅30%～40%。以同位素¹²⁵I-IGF-1进行研究发现，饥饿时肺、睾丸、胃、肾、心与IGF-1的结合将增加30%～100%不等，而脑无变化。与IGF-1结合增加的组织，其IGF-1 R mRNA则增加1.6～2.5倍；而无变化者，其IGF-1 R mRNA也无变化。由此可见，不同组织IGF-1及IGF-1 R基因表达的调节是不一致的。饥饿时GH亦略有下降，补充GH并不能逆转IGF-1下降，这在于饥饿可导致产生GH抵抗现象，因而IGF-1不升高。
　　PN时血IGF-1的变化与营养状态及肝功能密切相关。对处于高分解代谢状态下的严重外伤病人的研究发现，当不予任何营养支持时，病人血GH、IGF-1及IGFBP-3明显下降；予TPN 5天后，GH水平恢复正常，而IGF-1不变。若给予外源性GH补充，则IGF-1及IGFBP-3可恢复正常^［12］。Ney^［16］等的研究发现，接受正常热量14天的PN大鼠，其肝IGF-1 mRNA及血IGF-1与正常口服营养大鼠相比均无显著改变。但给予高热量PN 8天，出现肝脂肪变、肝功能不全后，虽血IGF-1水平无明显改变，但其肝IGF-1 mRNA即有显著下降，血皮质酮、胰岛素水平上升，IGFBP-3、5和6均增高，还伴有血GH下降。分析肝IGF-1 mRNA下降的原因，虽然GH的下降及由应激所致的高胰岛素、高糖皮质激素可使IGF-1的表达下降，但zui主要原因在于高热量PN所致的肝脂肪变。而血IGF-1无变化的原因，可能在于肝外组织对IGF-1产生的影响。垂体切除大鼠给予GH时，发现GH所致的IGF-1增加占血循环IGF-1的50%，因此，肝外组织对IGF-1的产生也起着重要作用^［16］。

4　IGF-1在肠外营养中的辅助治疗作用

　　由于PN并不能*预防组织蛋白的丢失，因而各种辅助性促合成因子被用来克服这种不足。已经发现GH即具有明显的节氮作用。而作为其作用介质的IGF-1，由于作用更直接，因而更引起人们的注意。
　　IGF-1同GH一样对PN有明显的辅助作用。Clemmons^［17］的研究发现，给予IGF-1 12 μg/（kg^．h），其节氮作用类似给予GH 0.05 mg/（kg^．d）。IGF-1的作用大小与其剂量呈正相关。动物及临床实验均证实，PN时同时给予IGF-1可显著减少氮的丢失，促进氮平衡的改善，与单纯TPN的作用有显著差异^［18］。IGF-1的促合成作用主要在于促进蛋白质合成及抑制蛋白质的分解，对肌细胞的离体培养也证明这一点^［19］。给予应激大鼠PN时发现，IGF-1使蛋白质分解明显下降，而且对脂肪有促氧化作用^［20］，这与GH的作用是一致的。IGF-1所致体重增加及氮潴留主要以组织蛋白的增加为主，而非水或脂肪的增加^［18］。与GH选择性地增加腓肠肌的重量相比，IGF-1在PN时主要增加心、肾、胸腺、脾、小肠的重量。造成这种不同的原因，可能在于各器官受体分布的不一致，也可能是由于局部IGF-1旁分泌或内分泌及IGFBPs有所不同所致^［21］。
　　IGF-1可显著缓解TPN时的肠萎缩，但并不能*逆转肠萎缩^{［18，28］}。TPN时给予IGF-1，小肠及结肠的重量均较单纯TPN增加30%，并且小肠粘膜重量、粘膜蛋白质、DNA含量及其他形态学指标明显改善。其原因在于PN时胃肠道对IGF-1的合成作用特别敏感，Read^［22］等的研究证实了这一点。PN时IGF-1使小肠重量的增加显著高于结肠，而胃及盲肠不受影响^［18］。GH对改善TPN诱导的肠上皮萎缩作用要弱于IGF-1。其机制可能在于内源性与外源性IGF-1作用的机制不同，外源性IGF-1更容易直接到达小肠。另外局部IGFBP基因表达的不同，可能也起着重要的作用。
　　TPN时，常产生高血糖及胰岛素抵抗，GH本身也有产生胰岛素抵抗、高血糖及促脂解的作用，而且在严重的分解代谢情况下，并不能*逆转氮丢失，因而使其应用受到了一定的限制^［21］。而IGF-1能降低血糖并使血胰岛素水平明显降低^{［21，23，24］}，因而二者合用在合成和代谢方面具有互补性。有人对合用IGF-1与GH进行的研究发现，IGF-1或GH单用可使血IGF-1水平产生类似的增加，而合用时则增加更加明显，而且合用时的节氮作用也要明显高于二者单用^{［21，23］}。其机制在于二者合用所致的血高IGF-1水平，可使组织IGF-1浓度升高。IGF-1能够逆转GH所致的胰岛素抵抗，而胰岛素具有抑制蛋白质分解的作用。二者对蛋白质平衡的作用机制有所不同^［24］，GH主要促蛋白质合成，IGF-1主要起抑制蛋白质分解的作用。二者合用还诱导IGFBP-3及ALS的产生，使IGF-1复合物更加稳定。稳定状态的IGF-1可使周围组织更持久地暴露于IGF-1的作用之下。而IGF-1单用使IGFBP-3及ALS下降，降低IGF-1在血循环中的稳定性。
　　近来又发现IGF-1还是重要的免疫调节因子^［25］。临床研究发现头部外伤给予TPN时^［26］，IGF-1可纠正CD4/CD8的下降。动物实验表明^{［27，28］}，含IGF-1的PN可使败血症大鼠门静脉内毒素浓度明显降低，使烧伤大鼠肝、脾内毒素量下降，显著增进肠道的免疫屏障功能，抑制内毒素的移位，并能促进免疫受抑制大鼠胸腺细胞、外周血单核细胞及脾淋巴细胞增生，使其免疫功能显著改善。
　　目前，生物基因工程技术的发展已使重组人IGF-1（rhIGF-1）的大量合成成为可能，作为一种更有效的促合成因子，IGF-1在PN领域中将会有更广阔的应用前景。