H&D丨了解帕布昔利布杂质

帕布昔利布（英文名：Palbociclib）商品名称为IBRANCE，是一种实验性、口服、靶向性的CDK4/6抑制剂，由美国辉瑞研发，是全球-首-个上市的CDK4/6激酶抑制剂。

帕布昔利布通常与来曲唑联合用于治疗转移性乳腺癌，具有EC2.7.11.22（细胞周期素依赖性激酶）抑制剂和抗肿瘤药物的作用。它属于医保乙类产品，可以直接报销。

帕布昔利布历史

帕布昔利布是由辉瑞公司研发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制剂。CDK4和CDK6是细胞周期的关键调节因素，可调节细胞由G1期向S期转换，异常激活后会导致肿瘤细胞增殖加快。帕布昔利布通过抑制CDK4/6酶的活性来靶向肿瘤细胞并恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。

在研发过程中，帕布昔利布经历了多项临床试验，以验证其疗效和安全性。这些试验包括与来曲唑或氟维司群等药物的联合使用，用于治疗绝经后女性患者的雌激素受体阳性（ER+）及人表皮生长因子受体阴性（HER2-）的晚期或转移的乳腺癌。

2015年2月3日，帕布昔利布获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，用于治疗特定类型的晚期乳腺癌。这是首-款获得FDA批准的CDK 4/6抑制剂，标志着帕布昔利布在乳腺癌治疗领域的重要进展。

帕布昔利布合成路线

目前文献报道的合成帕布昔利布的方法主要有三种，具体如下：

路线一

该合成方法的第二步使用了毒性大、难以购买的昂贵的有机锡试剂，且该步反应条件苛刻，很难实现规模生产。

路线二

该合成方法的第一步使用了对水和空气非常敏感的价格昂贵的锂试剂LHMDS，由于锂试剂活性高，会产生较多副产物，导致中间体纯度低，需要过二氧化硅柱进行纯化；第二步中使用了难以购买的昂贵的[1 ,1 '-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯Pd(dppf)2Cl2，且反应温度高，反应时间又需要20小时，因此，易产生与主产物结构相似的副产物，最后一步中用羟-乙-基磺酸脱保护，可能会产生基因毒性的甲磺酸酯，因此，该方法也很难实现规模生产。

路线三

该合成方法的第一步中采用异丙基氯化镁为亲核试剂，在车间生产过程中会产生大量低沸点、易燃的丙烷，存在安全隐患；第二步中采用双(2-苯基膦苯基)醚DPEphos为催化剂，该催化剂合成困难、价昂，且对水和空气非常敏感，导致反应条件苛刻，很难控制，生产成本很高；第三步中采用甲磺酸脱保护，可能会产生基因毒性的甲磺酸酯。因此，该工艺也不适合工业化生产。

想要更价廉、易得，杂质少，易控制的帕布昔利布的工业化合成方式，仍旧需要不断地实验与钻研。

帕布昔利布杂质

虽然帕布昔利布在乳腺癌治疗中有较好的应用和潜力，但使用帕布昔利布时也可能出现一些副作用，包括白细胞减少、血小板减少、疲劳、呕吐等。在服用或注射时，液体可能会出现沉淀，但这是一个比较正常的反应。

同时，帕布昔利布的纯度、有害物质的含量，都可能导致副作用的产生，以及更严重的情况发生。因此严控帕布昔利布的纯度，避免药物中的杂质内容是重中之重。

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