IL-2具有免疫激活和免疫抑制双重作用，具体发挥哪种取决于其受体不同链的相应信号。

IL-2受体包括α、β、γ三条链，其中α链（IL-2Rα，CD25）在Treg细胞和内皮细胞组成性表达，使用低剂量IL-2药物会优先激活Treg细胞而非CD8+T细胞，而高剂量IL-2药物会带来严重的全身毒性，这是开发IL-2的肿瘤治疗药物中一直困扰着人们的难题。

Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

多家企业已经将IL-2的研发转向抗炎药物方向（参考：不死磕“肿瘤”，IL-2转向Treg，变“抗炎”药）。但也有人仍在坚持肿瘤治疗领域，目标是设计IL-2Rβγ的偏向激动剂来解决上述问题。

12月2日，来自法国里尔大学和英国邓迪大学的联合学者们发表在Science子刊一篇文章《IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein》，展示了他们从pH对IL-2Rα的影响出发而设计的耐酸性IL-2，在小鼠模型中拥有很好的治疗效果。

低pH抑制IL-2功能

肿瘤细胞的代谢特征是会通过“Warburg”效应产生大量乳酸，造成TME的pH降低，处于pH6.2~6.5之间，呈现酸中毒状态。而多种细胞因子对所处环境pH非常敏感，低pH会抑制它们的正常功能。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

IL-2也不例外，在酸性环境中其功能被削弱，下游STAT5信号减弱，使CD8+T细胞功能被抑制，而这正是因为IL-2Rα的存在造成的。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

IL-2Rα信号对于CD8+T细胞的激活和扩增至关重要。在乳酸生成过量的酸性条件下，其与IL-2的结合被阻断，使下游STAT5磷酸化程度降低，最终导致IL-2对CD8+T细胞激活能力下降，肿瘤治疗效果不佳。

Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

突变IL-2：逆转pH选择性

酸性环境下IL-2Rβγ链不受影响，因此他们通过定向进化并筛选出了低pH时能与IL-2Rα结合耐酸性IL-2：Switch-2。

Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

Switch-2不但促进CD8+T分泌各种细胞因子的能力增强，而且与野生型IL-2（WT IL-2）的pH依赖性恰恰相反，在中性pH环境下不但与IL-2Rα的结合能力减弱，而且对CD8+T细胞的激活功能降低。这就使大剂量应用Switch-2时能带来更低的外周毒性。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

在小鼠模型中使用Fc-Switch-2，不但诱导了持久的抗肿瘤免疫，而且其外周活性减弱，表现出很小的全身毒性。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

小结

IL-2突变蛋白最初的开发目的就是未了最大限度减少肿瘤患者使用高剂量IL-2带来的全身毒性，Switch-2正解决了这个问题。

而且相较于二聚体IL-2Rβγ偏向激动剂只能激活Tem，三聚体IL-2Rαβγ对活化的效应T细胞的激活作用更强。

Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

与之前Roche的PD-1顺式IL-2细胞因子的思路相似，都很好地利用了肿瘤发生时的生物特征进行药物设计。因此在药物设计的时候，对于疾病的特异性改变应该全面关注，正确利用某些特点或许是药物研发成功的关键。

推荐阅读：

PD-1-IL-2设计新思维IL-2/IL-2R研究简史

参考资料

1. Hernandez R et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

2. Graßhoff H et al. Low-Dose IL-2 Therapy in Autoimmune and Rheumatic Diseases. Front Immunol. 2021 Apr 1;12:648408.
   

3. GaggeroSetal. IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein. Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

4. Vaupel P et al. Revisiting the Warburg effect: historical dogma versus current understanding. J Physiol. 2021 Mar;599(6):1745-1757.

5. Codarri Deak L et al. PD-1-cisIL-2Ragonismyieldsbetter effectors from stem-like CD8+ T cells. Nature. 2022 Oct;610(7930):161-172.