IL-6作为细胞因子风暴的主要成分，被认为是促进炎症的核心分子。但是，IL-6也有拮抗炎症，维持机体免疫稳态的作用，只是需要通过不同的受体，不同的信号传导通路。

F1000Research 2020

IL-6简述

1986年，IL-6被鉴定B细胞刺激因子，促进效应B细胞分化为产生抗体的细胞。IL-6也称为IFN-β2，肝细胞刺激因子和杂交瘤/浆细胞瘤生长因子，是一种由184个氨基酸组成的25-kDa分泌糖肽单核细胞和巨噬细胞是IL-6的主要生产者。T细胞、B细胞、肝细胞、内皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、系膜细胞和脂肪细胞以及几种肿瘤细胞也可以组成型或刺激后产生。IL-6是一种多效性细胞因子，可影响多种免疫和生理过程，如急性期蛋白生成、炎症、抗原特异性免疫应答、造血、细胞凋亡、分化和细胞代谢等。

IL-6R 、gp130 、sIL-6R与三条信号传导

Immunity. 2019

• 经典信号传导
  

在经典的信号级联中，只有表达跨膜80-kDa α受体亚基IL-6R（mIL-6R，CD126）的细胞对IL-6有反应。IL-6和 mIL-6R 的单体复合物与普遍表达的 130-kDa β受体亚基受体（gp130、CD130）结合，并导致 gp130 二聚化。gp130是IL-6家族中几个成员（oncostatin M, IL-11, CNRF-1, IL-27, ,IL 35）的结合和信号换能分子。

• 反式信号传导

可溶性形式sIL-6R可以与IL-6和gp130构建复合物。两种方式产生sIL-6R：

1. 通过ADAM10/17切割mIL-6R

2. 通过替代RNA剪接
   

可溶形式的gp130（sgp130），由替代剪接产生。sIL-6R不仅可以结合其配体IL-6，而且IL-6和sIL-6R复合物可以结合并激活不携带膜结合IL-6R的细胞上的gp130。这个过程被称为IL-6反式信号传导，从而增强了IL-6靶细胞谱，这解释了IL-6的多效性功能。

• 反式呈递

树突状细胞（DC）与抗原相互作用之后，已经与DC中的IL-6R细胞内结合的IL-6，被反式递呈到质膜上。然后，DC上的膜结合IL-6 / mIL-6R复合物与T细胞上的gp130相互作用，导致Th17细胞与TGF-β2结合，诱导致病性Th17细胞的产生，（慢性）炎症，并通过IL-27抑制Treg细胞。这个发现源于实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型（用于人类多发性硬化症研究的小鼠模型），仍需在人类中得到证实。

意义

在健康个体中，循环中的IL-6水平极低（1-5pg/mL)。但令人惊讶的是，sIL-6R蛋白在血浆中的浓度在25-75ng/mL之间。此外，sgp130在血液中的含量很高，范围约为300ng/mL。此时，IL-6使用局部经典信号传导，起抗炎作用。

Nat Rev Immunol. 2023

在感染和炎症期间，观察到IL-6水平升高至500ng/mL以上。血清中高浓度的 sIL-6R 和 sgp130 可作为全身缓冲系统，通过形成 IL-6/sIL-6R 复合物促进为 IL-6 反式信号传导的促进剂，也可通过 IL-6/sIL-6R/sgp130 复合物阻断反式信号传导。最近的研究表明，尽管人血清中sIL-6R和sgp130的浓度很高，但游离IL-6与IL-6 / sIL-6R的相对比例足以同时进行经典信号传导和反式信号传导。反式信号传导，传递促炎信号。

Nat Rev Immunol. 2023

在这方面，IL-6表达在体内平衡和感染、癌症或自身免疫的快速诱导中必须得到严格调节，在这些情况下，IL-6的增加比CRP水平的升高更能预测疾病活动度。另一方面，必须精确选择针对IL-6，IL-6R和IL-6信号通路其他成员的治疗药物浓度，以克服人血清中sIL-6R和sgp130的结合活性。

Nat Rev Immunol. 2023

sgp130Fc（可溶性gp130-Fc融合蛋白）在急性和慢性炎症条件下的治疗应用，强化了缓冲系统，并阻止了系统性IL-6反式信号传导，起抗炎作用。