α-1-抗胰蛋白酶（AAT）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂（丝氨酸蛋白酶抑制剂），在人体内由SERPINA1主要由肝细胞合成。  AAT的主要功能是保护正常身体组织免受非特异性中性粒细胞蛋白水解酶的损害，如中性粒细胞弹性蛋白酶，它可以攻击肺弹性蛋白并损害支气管和肺泡壁的完整性。  的许多突变SERPINA1基因已经被鉴定，其中许多导致AAT缺陷；与AAT缺陷症相关的最常见突变是342位谷氨酸被赖氨酸取代的单碱基对。  这种突变导致约70%的AAT在肝脏中降解，约15-20%被错误折叠¹.  结果，循环AAT的水平严重降低，并经常导致肺气肿病例。  AAT的输注提供了对肺部蛋白酶的保护，并且治疗方案继续取得进展。

尽管AAT缺乏症通常与肺部疾病有关，但它也与自身免疫性疾病和炎症性疾病有关，AAT疗法对这些疾病显示出良好的疗效。  这方面的例子有1型糖尿病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮:

α-1-抗胰蛋白酶治疗1型糖尿病（T1D）

T1D的胰岛素不足特征是由于产生胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫性破坏。  t细胞驱动的自身免疫和炎症因子导致了该疾病，并且已经观察到T1D患者的AAT活性受损。  使用非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型，研究人员测试了AAT基因疗法，发现70%接受治疗的NOD小鼠在8个月内没有糖尿病。  临床级AAT的直接治疗也预防或逆转了NOD小鼠的糖尿病。  基于这些临床前研究，已经进行了AAT治疗的初步人体试验，并证明AAT在新发T1D患者中是安全且耐受性良好的。  剂量优化研究正在进行中。

这些研究的一个有趣的副产品来自在胰岛细胞移植研究中测试AAT作为抗排斥剂。  胰岛细胞的同种异体移植被认为是T1D的一种治疗方法，但移植细胞的排斥仍然是一个挑战。  鉴于AAT的抗炎作用，在小鼠模型中结合胰岛移植对其进行了评估，AAT治疗显著延长了胰岛同种异体移植物的存活时间。  未来的研究可能会检查AAT疗法是否可以用作其他治疗的抗排异剂。

α-1-抗胰蛋白酶治疗类风湿性关节炎（RA）

类风湿性关节炎是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性关节炎症和破坏。  RA相关自身抗体的靶点似乎是瓜氨酸化蛋白。瓜氨酸是一种不在基因组中编码的氨基酸，而是通过肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）催化蛋白质中精氨酸残基的翻译后修饰产生的。  许多蛋白质可以被瓜氨酸化，包括组蛋白、细胞表面受体和细胞外结缔组织成分。已经确定了AAT的抗炎作用，在II型胶原诱导的关节炎小鼠模型中评估了AAT蛋白和基因疗法的治疗效果；两种类型的治疗都延缓了关节炎和关节损伤的发展，并减少了抗II型胶原的自身抗体，这表明AAT在控制类风湿性关节炎自身免疫方面具有潜力。

α-1-抗胰蛋白酶治疗系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种毁灭性的自身免疫性疾病，影响着全球数百万患者（大多数为女性）。  系统性红斑狼疮对多个器官造成损害，包括肾脏、大脑、皮肤和心脏，目前没有治愈系统性红斑狼疮的方法。  在SLE病例中已发现多种自身抗体靶点，包括双链DNA（dsDNA）、线粒体RNA、核糖核蛋白（Sm/RNP）和干燥综合征相关抗原A和b  这些自身抗体也在其他炎症疾病中被发现。

树突细胞和1型干扰素似乎在SLE的发病和维持中起着关键作用。 在MRL/lpr小鼠（自发性狼疮小鼠模型）中测试了AAT的C端片段，发现抗dsDNA、IL-17和IL-12的自身抗体水平降低。  在一项类似的研究中⁴全长AAT的治疗抑制了小鼠骨髓中树突细胞的成熟以及TNF-α、IL-1β和1型干扰素的分泌。  该疗法还降低了狼疮特异性自身抗体、抗dsDNA和抗核抗体的血清水平，并部分逆转了MRL/lpr小鼠的狼疮肾炎。

显然，SLE是一种复杂的疾病，在疾病的不同阶段有一系列自身抗体作用于不同的细胞靶点。  目前的研究表明AAT在控制系统性红斑狼疮中的潜在益处，未来的研究无疑将揭示AAT帮助调节该疾病中自身抗体产生的确切机制。

结论

因为AAT是一种复杂的多功能蛋白质，它可以通过不同的机制发挥其治疗作用，例如:

• 蛋白酶抑制
• 与炎症介质的相互作用
• 基因表达的改变
• 抑制自身抗体的产生
• 树突细胞成熟和功能的抑制

挑战仍然是解开AAT的各种功能以及自身免疫性疾病的复杂性。  需要更多的研究来证实AAT的治疗潜力，但迄今为止收集的证据鼓励进一步研究哪些自身免疫性疾病患者可以从AAT疗法中获益。