IL-18概述

白介素-18（IL18，也称为干扰素-γ诱导因子），位于人类第11号染色体和小鼠第9号染色体。IL-18属于IL-1超家族，最早在库普弗细胞（驻留在肝脏中的巨噬细胞）中被发现，非造血细胞如肠上皮细胞、角质形成细胞和内皮细胞中也有IL-18生成。IL-18具有多种生物学特性，在抗炎，抗肿瘤免疫中具有重要的作用。

IL-18受体和信号通路

IL-18通过受体介导其作用，该受体属于IL-1R家族，由IL-18Rα链（IL-18R1，IL-1Rrp）和IL-18Rβ链（IL-18R辅助蛋白，IL-1RAcPL）组成。IL-18与IL-18Rα结合后，IL-18Rβ结合形成三聚体。细胞内区域包含一个与TLR相同的TIR结构域，MyD88与TIR结合，将信号传输到细胞中。虽然IL-18Rα单独可与IL-18结合，但其亲和力较低。IL-18Rβ链是高亲和力结合和细胞信号传导所必需的。当IL-18Rα与IL-18Rβ结合时，它会引起构象变化，产生高亲和力受体。由T细胞和NK细胞中的IL-12和IFN-α（人类）刺激或通过STAT4（信号转导和转录激活因子4）的信号转导和转录调节诱导的IL-18R表达对于有效的IFN-γ产生至关重要。然而，IL-18R也在稳定状态下在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和CD4+NKT细胞中表达，所有这些细胞都会产生Th2细胞因子，如IL-4和IL-13，以响应IL-18的刺激。IL-18R也由上皮细胞和神经细胞等非免疫细胞表达，并参与细胞存活和分化。这些细胞中IL-18R表达的调节机制尚不清楚。

IL-18信号传导（文献1）

当IL-18与IL-18Rα结合时（黑色箭头），IL-18Rβ与复合物结合。IL-18信号通过包括MyD88、IRAK和TRAF6（白色箭头）在内的信号转导分子激活转录因子NF-κB和AP-1。IL-18BP竞争IL-18与IL-18Rα的结合。当IL-18Rα与IL-37结合时会阻止与IL-18Rβ的结合，后者与IL-1R8结合时则通过STAT3发送抑制信号。

IL-18的生理学作用

疾病中的IL-18

癌症 IL-18激活NK细胞产生IFN-γ，并与IL-12协同增强对肿瘤细胞的细胞毒性。这里介绍IL-18在预防癌症中的两种最新理论。其中一个是（A）通过IL-18激活的人γδT细胞建立癌症治疗；另一个是（B）微生物群中的真菌通过诱导IL-18来预防结肠炎相关结直肠癌。

（A） 人类γδT细胞的强劲增殖。IL-18与IL-2联合激活并诱导人CD56+CD11c+前体NK细胞的增殖，而后者又能在唑来膦酸盐（Zol）处理的单核细胞（Mo）产生的γδT细胞抗原刺激下强劲增殖并激活γδT细胞。（B） CLRs介导的CARD9炎症体激活在结肠癌诱导中的作用。肠道微生物区系中的真菌通过C型凝集素受体（CLR）激活巨噬细胞，该受体通过CARD9炎症体促进Syk激活caspase-1。合成的IL-18是预防结肠炎和结肠炎相关癌症所必需的。银屑病 由cathelicidin LL-37刺激的角质形成细胞产生IL-18。IL-18激活Th1细胞，产生干扰素-γ（IFN-γ）。IL-18还刺激分泌IL-17的Th17细胞或γδT细胞。另外，树突状细胞产生IL-18和IL-23。

特应性皮炎 角质形成细胞或肥大细胞通过蛋白水解过程发挥IL-18活化作用。IL-18可基于IL-12诱导Th2或Th1细胞因子。来自角质形成细胞的变应原或胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）激活的树突状细胞与Th2细胞相互作用。

皮肤型红斑狼疮 凋亡的角质形成细胞主要存在于表皮的基底层，在角质形成细胞上IL-18R表达的IL-18敏感性改变似乎是CLE的特征。IL-18 在皮肤病损的表皮中表达–诱导趋化因子CXCL10的表皮生成，有利于吸引产生IFNγ的淋巴细胞。T细胞在角质形成细胞附近的真皮表皮边界附近积聚。此外，IL-18导致TNFα从活化的角质形成细胞释放。TNFα在自分泌反馈回路中起作用，以诱导邻近表皮细胞的凋亡。由于狼疮条件下的清除不足，凋亡细胞不会被清除，不会发生“继发性坏死”，结果可能会将危险分子模式（DAMP）（例如HMGB1或HSP）释放到细胞外空间。当具有免疫能力的细胞在DAMPs的情况下遇到（以前是细胞内自身）抗原时，它们可能会从耐受性（通常由凋亡细胞诱导）转变为自身免疫应答/或细胞毒性，如果不存在，这种情况也可能会有利CLE皮肤病变中Treg细胞的表达。DAMPs还可有助于进一步激活角质形成细胞表达趋化因子和细胞因子，从而维持局部炎症。IL-18对DC的趋化活性也可能有助于上皮真皮浆样树突状细胞（pDC）的积累。已在CLE中发现了pDC，并且是已知的I型IFN产生者，它们依次激活角质形成细胞，使其在其表面表达IL-18R 。由于炎性介质的存在，破坏了基底膜的完整性，促进了炎性细胞的流入。

肾脏疾病 IL-18被认为与多种肾脏疾病相关。以IgA肾病为例，血清IL-18水平是IgA肾病的有效预后因素。与健康对照组相比，IgA肾病患者的血清IL-18浓度显著升高。对皮质类固醇治疗敏感的患者在治疗后血清IL-18水平显著降低，而对治疗耐药的患者没有降低。此外，基线时血清IL-18水平高于中值的IgA肾病患者在随访期（四年）结束时的肾脏存活率约为20%，总IgA肾病患者的肾脏存活率约为80%。此外，免疫组化分析显示，IgA肾病患者肾活检样本中IL-18和NLRP3蛋白的强度与蛋白尿的严重程度相关。因此，血清IL-18浓度可能是本病肾脏预后的预测指标。心血管疾病 早期临床研究表明，动脉粥样硬化患者的血液和动脉粥样硬化斑块中IL-18水平升高。在一项针对1229名冠心病患者的前瞻性研究中，在4年的随访中，致命心血管事件患者的血清IL-18水平显著高于未死亡患者。一项基于社区的前瞻性队列研究表明，血浆IL-18水平是健康欧洲男性冠状动脉事件的预测因子。最近，一项关于IL-18与冠心病相关性的荟萃分析发现，血液循环中的IL-18可能是心血管疾病的危险因素。这些报告表明IL-18与代谢综合征有关。然而，在能量过剩引起的代谢紊乱期间，NLRP3炎性体可能会被异常的脂质代谢产物和/或高糖水平激活，从而导致IL-18和IL-1β的分泌，从而诱导炎症反应。相比之下，IL-18在引发肥胖相关代谢疾病方面具有中性或有益的作用。IL-18浓度的增加可能是疾病早期NLRP3炎症体激活水平的一个指标。IL-18与IL-12和/或IL-15一起发挥促炎作用，例如激活Th1细胞，并通过包括NK细胞在内的各种免疫细胞诱导IFN-γ。在代谢综合征的进展过程中，异常代谢产物，如氧化低密度脂蛋白和高血糖，激活TLR4和/或TLR2介导的途径，可能导致IL-12和/或IL-15的产生。在这些条件下，IL-18可能激活NK细胞和/或Th1细胞，产生大量IFN-γ和/或TNF-α。成人Still病（AOSD） AOSD是以长期间歇性发热、一过性多形性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现，并伴有周围血白细胞总数及粒细胞增高和肝功能受损等系统受累的临床综合征。AOSD患者体内IL-18水平非常高，与疾病急性期密切相关，而且随着疾病的炎症活动而波动。

AOSD患者血清IL-18浓度显著升高

IL-18相关药物研究进展

虽然IL-18已被发现三十余年，但相关领域的基础研究直到近年才获得突破性进展。目前尚无靶向IL-18药物上市，海外在研管线，国内没有企业布局该靶点。

2016年11月29日，AB2 Bio Ltd（一家专攻全身性自身炎症疾病的瑞士临床生物技术公司）宣布其旗下Tadekinig alfa（IL-18BP）获得欧洲EMA授予孤儿药资格（ODD），用于治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。随后又获得FDA孤儿药、突破性疗法资格和儿科罕见病资格。2018年初，Gem Gabay博士牵头的来自日内瓦大学和日内瓦大学医院的一个国际研究团队确定了IL-18蛋白在Still病中的关键作用，奠定了IL-18抑制剂成为主流候选药的基础。

2020年10月29日，药明生物和AB2 Bio达成协议，药明生物将协助后者进行技术转移，推进Tadekinig alfa后续商业化生产，为美国上市做准备。目前Tadekinigalfa治疗HLH已顺利挺进3期临床，治疗Still症临床也已达2期主要终点。前期的广泛临床试验结果表明，AB2 Bio的IL-18BP药物具有良好的耐受性和安全性。

AB2 Bio在研管线（虚化区域表示该适应症直接进入3期临床）

2020年6月24日，Nature杂志发表了耶鲁大学Aaron Ring课题组以周挺博士为第一作者的研究文章：IL-18BP is asecreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. 报道了IL-18的天然假受体IL-18BP作为一种新的可溶性的免疫检查点抑制了其抗肿瘤功能，并通过定向进化手段将IL-18改造成不结合假受体但保有信号传导功能的DR-18(decoy-resistantIL-18)，显示出良好的抗肿瘤效果。

基于这个研究，2022年1月27日，一家细胞因子癌症免疫疗法生物技术公司Simcha Therapeutics宣布完成4000万美元的B系列融资。该公司为其候选药物ST-067（一种“抗诱饵”IL-18变体）的人类多中心1/2期临床试验的1期部分的第一名患者给药。该研究旨在评估ST-067在多种实体瘤类型中的安全性和生物活性。2022年3月2日，Avalo Therapeutics公布最新财报，提到其在研针对成人Still病（AOSD）和系统性青少年特发性关节炎（SJIA）的抗IL-18单克隆抗体AVTX-007正在两个队列的12名AOSD难治性或激素依赖性患者的多中心1b期研究中进行评估。数据预计将在2023年公布。另外，AVTX-007治疗多发性骨髓瘤的多中心1b期研究的数据表明，AVTX-007在高达14mg/kg的剂量下通常是安全的，耐受性良好。药效学数据表明，在给药后24小时内，IL-18水平会大幅降低。然而，由于缺乏有效性信号，Avalo正在逐步减少该适应症的开发工作。

Avalo Therapeutics管线速览

葛兰素史克的GSK1070806是一种人源化单克隆抗体，2021年5月进行的一项针对移植物功能延迟(DGF)的初步研究显示，在大多数患者中，干扰素-γ诱导的趋化因子水平下降或保持不变。尽管该研究在停药点之前结束，但有4/7的登记患者（57%）出现DGF，超过了50%的标准治疗率，另外两名患者尽管没有达到协议定义的DGF定义，但移植功能较差。七名患者中有六名出现严重不良事件（SAE），包括两名治疗相关的SAE。

逐典白介素18（IL-18）特点

1. 非标签纯化

2. 生物学活性高

3. 特异性强，纯度高

4. 可根据需求定制产品规格

图2. SDS-PAGE结果表明，IL-18纯度≥95 %

图3.通过诱导 KG-1 人急性髓性白血病细胞分泌 IFN-γ 的能力来测定。ED50约为1.5-15ng/mL，对应于≥3.0×106 units/mg的比活性。