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摘要：研究人员，由癌症生物学家Eric Lau博士领导，已经确定了一种相对自然的方法来增加TILs的数量和抗肿瘤活性。
莫菲特癌症中心的研究人员，由癌症生物学家Eric Lau博士领导，已经确定了一种相对自然的方法来增加TILs的数量和抗肿瘤活性。在一篇发表在《Nature Cancer》杂志上的新文章中，Lau的团队展示了L-岩藻糖 ，一种红色和棕色海藻富含的无毒膳食植物糖，如何增加TILs，促进抗肿瘤免疫，提高免疫治疗的疗效。
图1 岩藻糖基化HLA-DRB1蛋白调节CD4+T细胞介导的抗黑色素瘤免疫并增强免疫治疗效果（图源：[1]）
免疫疗法改善了包括黑色素瘤在内的许多癌症患者的预后。但这些疗法只对一小部分患者有效。许多研究都在寻求改善反应，包括专注于增强肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的研究。TILs是肿瘤中的免疫细胞，可以识别和攻击癌细胞，但通常它们的数量不够，或者它们无法产生足够强烈的反应来持久地抑制肿瘤的生长和扩散。
莫菲特癌症中心由癌症生物学家领导的研究人员Eric Lau博士们已经确定了一种相对自然的方法来增加TILs的数量和抗肿瘤活性。 Lau的团队展示了L-岩藻糖(一种无毒的膳食植物糖，红色和棕色海藻富含)如何增加TILs，促进抗肿瘤免疫，提高免疫治疗的疗效。
L-岩藻糖分子虽然存在于食物中，但也可以通过分解和转换其他分子在我们自己的细胞中产生。它对免疫和发育过程很重要，L-岩藻糖合成和使用异常与包括癌症在内的疾病有关。
“黑色素瘤细胞中L-岩藻糖的总体水平下降，细胞如何利用L-岩藻糖在进展过程中发生变化。然而，我们发现，在我们的动物模型中，通过膳食补充剂提高L-岩藻糖水平可以抑制肿瘤，显著增加TILs并增强某些免疫疗法的疗效。在人类中，黑色素瘤中较高水平的L-岩藻糖与较低的侵袭性疾病和对治疗的更好反应有关，”该研究的主要作者和莫菲特肿瘤生物学部门的助理成员Lau说。
图2 提升黑色素瘤的岩藻糖基化程度抑制了肿瘤生长并增加itIC丰度，尤其是CD4+和CD8+T细胞（图源：[1]）
研究小组希望确定L-岩藻糖如何增加TILs并触发其抗肿瘤活性的机制。在将近7年的时间里，他们进行了一系列的实验室实验，并首(空)次证明了L-岩藻糖可以调节CD4+T细胞以及黑色素瘤细胞之间的相互作用。在小鼠实验中，他们发现口服L-岩藻糖增加了肿瘤细胞中L-岩藻糖的水平，减少了肿瘤生长并增加了TILs的总水平。他们的研究发现，在构成TILs的多种免疫细胞中，在L-岩藻糖治疗中，CD4+T细胞在调节抑制黑色素瘤的TILs的增加中起着至关重要的作用。研究人员确定了促成L-岩藻糖介导CD4+T细胞抗肿瘤活性的关键分子机制。
“当人们想到糖时，人们通常会想到葡萄糖或蔗糖——我们细胞用来提供能量的常见蔗糖。与那些糖不同，L-岩藻糖不是被我们的细胞用来提供能量，而是修饰蛋白质以微调它们的行为和活动。我们发现，在HLA-DRB1蛋白上添加L-岩藻糖会导致其定位于黑色素瘤细胞表面，从而触发CD4+T细胞介导的抗肿瘤免疫细胞活性，”Lau说。
除了修饰肿瘤细胞中的蛋白质，Lau的团队还发现L-岩藻糖改变了CD4+T和其他免疫细胞的生物学和行为，这表明这种糖可能用于调节免疫功能。这些发现对于使用L-岩藻糖增强目前用于治疗癌症患者的免疫疗法具有重要意义。“因此，我们将我们的工作向前推进了一步，发现口服L-岩藻糖也增强了我们的一些黑色素瘤模型中免疫治疗药物的活性。”
图3 HLA-DRB1的N48位点的N-连接岩藻糖基化调节其细胞表面定位，并且是抑制肿瘤和增加itIC丰度所必需的（图源：[1]）
接下来，研究人员观察了来自三个癌症中心的三组独立患者的肿瘤，以评估L-岩藻糖水平和L-岩藻糖修饰的HLA-DRB1是否可能反映患者对免疫治疗剂抗pd1的反应性。他们发现，对抗PD1治疗反应良好的患者，其肿瘤中两者的水平往往较高，这表明它们可能作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物有用。
图4 岩藻糖基化的HLA-DRB1免疫荧光显像：凝集素介导的邻位连接技术的成就。（图源：[1]）
“我们的发现确定并描述了一种分子机制，通过这种机制，L-岩藻糖调节黑色素瘤和免疫细胞之间的重要界面。这种机制可以通过简单地食用L-岩藻糖来进行治疗，这表明了一种具有挑(空)衅性和几乎违反直觉的可能性:用糖来对抗癌症，”Lau说。
展望未来，Lau和他的团队希望将他们的临床前发现转化为更直接地帮助患者，并确定L-岩藻糖能在多大程度上增强免疫治疗，他们将从黑色素瘤患者的小型临床试验开始。
参考资料：
[1] Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4+ T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy
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