背景

目前，自身免疫性疾病主要由广泛的免疫抑制剂和阻断抗体治疗，这些药物可以控制疾病，但通常不能治愈。CAR-T疗法是针对某些类型血癌的成熟治疗方法，靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞在 B 细胞恶性肿瘤中非常有效。同时，CD19 CAR T细胞也靶向触发自身免疫性疾病（AID）的自身反应性 B 细胞，包括系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌炎（IIM）和系统性硬化症（SSc）。CAR-T细胞疗法的下一个应用会用于治疗自身免疫性疾病吗？或许在近期德国的一项相关性研究中能找到答案。

如图，B细胞在自身免疫性疾病中功能障碍，是临床试验中许多CAR-T疗法的目标

2月22日，顶尖期刊《新英格兰医学杂志》发表了一篇名为“CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease—A Case Series with Follow-up”的研究论文，在此论文中，科学家们详细介绍了15名患有严重自身免疫性疾病的人在输注一种称为CAR-T的细胞疗法后如何经历疾病缓解或症状急剧减轻。完整的结果表明，CAR T细胞疗法可快速显著改善自身免疫性疾病，突出了细胞疗法治疗狼疮和其他炎症的巨大潜力。这项具有里程碑意义的新研究，为CD19 CAR-T疗法治愈自身免疫性疾病吹响了号角。

研究详情

该研究在德国进行，招募了15名被诊断患有难以治疗的系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌炎或系统性硬化症的患者。该研究的主要作者Fabian Müller表示，这项研究是第一个在自身免疫性疾病中测试CAR-T细胞疗法的研究。

2023年12月的ASH年会上，该团队公布展示了来自15名狼疮或其他两种自身免疫性疾病患者的研究结果，而NEJM的论文提供了更多研究细节。

在这项研究中，研究人员招募了8名系统性红斑狼疮（SLE）患者，4名系统性硬化症（SSc）患者和3名特发性炎症性肌炎（IIM）患者。研究参与者患有严重和进展的疾病，并且对至少两种不同的免疫调节剂具有耐药性。

这些患者在输注 CAR-T 后接受中位随访 15 个月（范围为 4 至 29 个月）后，所有8名SLE患者均根据SLE 缓解定义（DORIS）缓解标准实现了疾病缓解，这是评估 SLE 患者缓解的统一标准，其中考虑了其他指标和治疗需求。所有4名SSc患者的欧洲硬皮病试验和研究组活动指数的得分也有所下降，表明疾病活动度较低。此外，根据美国风湿病学会-欧洲风湿病联盟的评估，所有3名IIM患者都表现出主要的临床反应。

所有患者均表现良好，疾病活动度降低，并最终都能够停止免疫抑制治疗。

CD19 CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中的临床疗效

在安全性方面，该疗法总体耐受性良好。10例患者出现轻度细胞因子释放综合征（CAR-T疗法的炎症副作用），1例患者出现中度细胞因子释放综合征，1例患者出现眩晕。没有报告与治疗相关的严重不良事件。

CD19 CAR T 细胞疗法在自身免疫性疾病中的短期安全性

CD19 CAR T 细胞疗法在自身免疫性疾病中的长期安全性。

研究结论，在该病例系列中，CD19 CAR T细胞转移在三种不同的自身免疫性疾病中似乎是可行、安全和有效的，为进一步的对照临床试验提供了依据。研究人员在论文中写道，“CAR T细胞扩增和B细胞消融的动力学在患者中高度一致”，尽管他们患有不同的疾病和先前的治疗暴露，并指出副作用也“很小”，没有“长期的骨髓毒性作用”。研究人员补充，“鉴于患者在长达两年的时间内进行了完整的B细胞重建而没有复发，似乎单次注射CD19 CAR T细胞疗法可以导致持久的缓解。”

研究人员Müller博士表示：“自从我们用CD19 CAR-T细胞治疗患者以来，所有患者都处于缓解状态。当然，我们需要更长的随访时间，以确定从长远来看治疗的有效性，但目前来看，这是一种持久的缓解。我们希望研究结果能为危及生命的自身免疫性疾病患者带来自体干细胞移植的替代疗法。”

CAR-T疗法引起制药商关注

CAR-T疗法利用患者自身的T细胞（在实验室中经过基因改造以表达特定受体）来寻找靶点。这种方法对癌症效果很好，FDA 已经批准了六种 CAR-T 疗法，这些疗法对特定的白血病和淋巴瘤非常有效。

尽管德国的研究规模不大，且缺乏安慰剂对照，但种种迹象表明，其研究结果已经影响了广泛的制药商。目前已有不少制药商在评估CAR-T疗法在其他自身免疫性疾病中（如重症肌无力和多发性硬化症）的应用。

开发自身免疫性疾病CAR-T疗法的公司之一百时美施贵宝，其正在开发其CD19 NEX-T型系统性红斑狼疮和多发性硬化症的程序，两者都是目前处于第一阶段。BMS医疗官Samit Hirawat在最近的一次采访中表示“患者真正受益的潜力巨大。”

此外，CRISPR Therapeutics还计划在今年年上半年启动CTX112在系统性红斑狼疮中的临床试验，随后有可能扩展到其他自身免疫性适应症。

Pipeline | CRISPR Therapeutics 

虽然利用CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病是一种相对较新的策略，但关于此研究的启动速度侧面反映出这种疗法的巨大治愈潜力。

CAR-T治疗自身免疫研究的显著数据，并不是旅程的终点，而是一个期待已久的开始。