在开发新的化合物并将其转移至生产过程中，了解化学反应的路线、过程控制及参数设置至关重要。此外，获取放大生产过程及与安全相关的参数同样是确保规模化生产时安全性的重要方面。越早识别出关键性工艺参数，就越容易快速地对相应参数进行优化和调整。对于安全风险较大或需要严苛控制的生产过程，研究人员可以在更早的阶段对合成路线进行重新设计。通常来说，更早地获取全面的反应信息，能够减少研发过程中的时间和资源浪费并提高研发阶段的效率。

化学和工艺开发的工作流程从“合成化合物”开始的，其中化学和物理变化过程以及化学路线是关注的关键。通常，首先会进行小规模的制备用于分析检测，然后才会进入到工艺开发的步骤。传统的开发工具已经不再能够满足当今的各种需求，因此，有必要采用先进的技术和设备，提高研发的效率及工作流程。反应量热能够为此提供有力的帮助。

1 筛查放大过程中的安全风险

彻底了解反应物的化学、物理性质至关重要。近年来，合成工作站因其能够确保进行准确的可重复性实验，同时还提供大量的信息，在工艺研发过程中被广泛的使用。EasyMax 或 OptiMax 等合成工作站能够提供从反应开始至结束的详细信息，并发现反应过程中是否存在诱导效应，同时还能够记录反应过程中沉淀或结晶的信息，并帮助进行反应机理研究。

我们来看一下温差曲线 Tr - Tj （黄色曲线；图 1），这是反应过程的一个重要参数，是对反应能力和可能的能量累积做出的定性评估。此外，还可从基本趋势中获得大量其他信息，例如反应何时开始/结束，反应的诱导期或持续时间等。反应物是否累积也能够很直观的展现出来。尽管这些只是对反应的整体评估信息，依据现有信息尚无法准确地进行定量，但是可以得出一些结论，识别甚至消除部分放大过程中的安全风险。

一般而言，工艺参数可分为“非关键”“可能关键”和“非常关键”几种类型。这意味着可在开发早期阶段，对不同的工艺参数是否进行深入研究进行取舍，从而节省时间，减少浪费宝贵的试剂，并避免走不必要的弯路。

2 提供工艺从实验室转移至工厂的关键信息

满足生产的工艺条件对成功地进行放大生产而言至为关键。同时，参与从实验室转移至工厂过程的工程师必须明白精确地评估化学过程的热风险及潜在危险的重要性。 反应从实验室移至工厂进行放大生产的过程中，各种原因都可能导致放大效应的突然出现。这些问题通常由混合不充分进而导致传热和传质受到限制，反应放热与工厂容器的移热能力不匹配，或者加料速度与反应速度不匹配导致物料累积所导致（图 2）。

此外，结晶过程、自发沉淀、结垢或粘度变化都可能成为潜在的危险因素。

它们在放大过程中导致的损失远大于在工艺开发过程中评估和解决以上问题所花费的成本。采用反应量热技术意味可以在小规模的实验条件下加速获取反应的全面信息，以便及时发现可能存在的问题并采取相应的措施。同时，反应量热还能够表征化学过程的危险性程度，从而帮助实现规模化生产时的过程安全。

3 反应量热在安全评估中的价值

反应量热仪能够在工艺条件下测量化学反应或物理过程中释放的热量，并提供关于反应的热力学与动力学基本信息。通过简单实验测得的基本数据，可获得传热、热容、放热速率、焓值、热转化率等关键信息。随后，对这些关键信息进行进一步处理，就能够获得更为具体的详细信息（即：热累积度、ΔTad 和 MTSR），并制作“危险等级图”和“失控模型图”（图 3、4）。

从这些数据中可以了解到什么信息？

绝热温升 (ΔTad) 通常用于表征与化学反应的潜在危险性相关的能量累积，它描述了在冷却失效时反应体系能够上升的最高温度。在获取ΔTad 后，我们便可以得到合成反应的最高温度 (MTSR)。结合化合物和反应体系的热稳定性数据，就能够获取Td24以及MTSR温度下对应的TMRad。根据这些数据绘制 “失控情形图”，以图表的形式显示反应潜在的危险性。

我们假设一个工艺中有物料未能及时发生反应，即存在热累积情况，这可导致潜在的危险状况。如果这样，那么反应过程中一旦冷却失效，将会产生反应失控的严重后果。反应量热可测定热流速度，通过它与试剂添加速度构建函数关系，可以确定反应是否由加料控制（图 5）或者是否存在明显的试剂累积从而增加失控风险（图 6）。

假设在溶液中反应时检测到累积现象，反应动力学过程可能会很慢。升高温度、改变浓度、使用不同的溶剂或催化剂等可提高反应速度，从而减少累积。如果观察到累积现象且反应物质不均匀，则表明反应会受到传质限制。在此情况下，增加搅拌速度可改进传质，从而提升反应速度并减少物料累积。减少物料累积就可以降低放大的危险风险。根据反应状态的不同（例如，是否会发生反应中漏气、粘度是否显著改变、是否观察到很高的放热峰值， 是否存在自发产生沉淀等），需要更加彻底地对反应过程进行研究。合成工作站能够提供简单的定量信息（通常来说已经能够提供很充足的信息了），而反应量热则能够提供定量、准确的反应信息。因此，反应量热是用于放大生产的最重要的信息源之一，工艺安全性筛查和过程安全性研究可使科学家和工程师做出正确的决定，并确保工厂生产时的安全性。

4 了解真正的放热信息

从可放大性研究方面看，它不仅与放热量有关，而且也与放热过程息息相关。换言之，即使焓值、热传递系数、反应物质的比热等信息均已获得，也不一定了解真正的反应放热信息。例如，将试剂 A（过量）倒入 40 °C 等温环境的反应器中，15 分钟后添加试剂 B（绿色趋势）。在完成加料后，添加一种催化剂。ΔT（蓝色趋势）显示在添加过程中几乎未发生反应。添加催化剂后，反应加速并变得剧烈（通过蓝色的 ΔT 趋势可见）。随着产热量增加并逐渐超出冷却系统的移热能力，过多的热量在反应物质中累积。结果，物料温度（红色趋势）从 40 °C 上升至最高 96 ° C（图 7）。

一旦反应变得不再剧烈，放热会减慢，移热量超过产热量。随后， 所累积的热量释放至夹套中，导致温度返回至其 40 °C 的目标值。然而，上述全部为定性信息，表明反应可能会出现问题或危险性。为了得出更为准确、定量的结论， 需要了解反应整个过程的热流信息（图 8）。

通过将 ΔT 趋势转变为热流曲线并考虑到加料的热量对放热行为的影响后（加热添加的试剂所消耗的能量），就能够获得放热速率曲线（橙色趋势）。对反应开始和结束之间的曲线进行积分，就能够获得反应焓 数据(ΔHr = -123.1 kJ/mol)。图 8 显示反应最大能够产生 400 W 的放热速率。通过热流趋势（橙色）还可明显地看出添加催化剂根本不会影响反应，但反应本身存在明显的诱导时间并会产生大量累积。

图 8 对冷却夹套如何移除热量以及热量的整体移除过程进行了展示。但是，这是否与化学反应中的放热完全对应？为了更好地理解化学反应的放热过程，热量累积导致的反应物质温度变化（与反应物累积不同！）需要被加以分析。

如前所述，一旦产热量超过移热量，温度便开始上升。趋势 qaccu （橙色）的第一部分显示累积结果。一旦移热量超过产热量，热量累积逐渐减少，储存的热量便释放到夹套中，最终再次变为零（图 9）。

将热流信息和热量累积相结合，为科学家提供真正的放热信息（图 10）， 这些信息说明：

①                      反应存在一定程度的诱导效应

②                      在完成加样后添加的催化剂不会对反应本身产生影响

③                      当前过程显示试剂累积超过 87 %，已达到非常危险的程度

④                      真正的放热信息能够显示化学反应进度

⑤                      最大放热速率不是反应移热数据显示的 400 W，而是将近 1300 W

该信息与实验刚开始获取的信息有明显不同， 表明反应量热能够帮助识别其他方式无法看到的效果。

5 了解最大放热速率和绝热温升

控制反应的最佳方式取决于反应的规模，并且因规模不同而有着明显的差异。如果是小规模反应，通常较容易将固体添加至搅拌过的底物溶液中。如果是大规模反应，最佳的解决方案通常是首先使固体处于悬浮状态，然后向底物进行滴加。在下面的示例中，以乙醇作为溶剂，利用 NaBH4 对异烟酸甲酯进行还原。加入固态 NaBH4 后体系立即开始剧烈反应，放热峰值为 63 W，相当于 119 W/L（图 11）。

通过反应量热进行的一个单一实验（所需的时间不超过普通实验时间）提供了反应过程和以及体系与外界进行热交换的大量信息。部分信息如表 1 所示。通过量热信息能够得出什么结论？

l                      通常情况下，间歇反应比半间歇或连续过程更容易出现安全性问题

l                      添加固体会增加对混合问题的担忧

l                      由于是以间歇模式进行反应， 因此会出现超过 90 % 的大幅物料累积，表明存在潜在的安全性问题

l                      假设在添加所有的 NaBH4 时冷却失效，绝热温升会达到约 53 K。因此，合成反应的最高温度 (MTSR) 可达 83 °C 左右，高于溶剂的沸点。

l                      反应的最大产热速率约为119 W/L，明显高于生产容器的移热能力（反应釜的移热能力约 30W/L）。

l                      热传递系数（显示为蓝色）的变化约为 5 %，因此不是很显著

l                      反应时间为将近 3 小时，批次生产时间较长，可能会带来成本问题

换言之，从间歇反应改变为半间歇反应，进而降低最大放热速率、试剂累积，并减少批次时间是工艺优化的方向和目标。

6 结束语

量热信息对于研究如何将化学反应从实验室安全地转移到工厂而言至关重要。在化学品开发的工作流程中，反应量热为每一步化学过程的研究提供所需的基本信息，这些信息可用于评估过程的风险、可放大性及危险性。反应量热有助于识别与反应产热和传质相关的问题，并可在线获得精确的温度、搅拌及加样曲线。此外，反应量热还可发现不易发觉的热行为信息，并可实现其他放大效应（例如，试剂累积等）可视化与可定量化。

根据化合物开发的不同阶段，可以使用不同类型的量热设备。梅特勒- 托利多提供具有不同容量、温度范围、配件与功能的多种反应量热工作站。

EasyMax® HFCal 通常用于量热筛查，并识别放大效应。而 OptiMax ™ HFCal 则是放大生产和安全性调查的理想之选。工业标准 RC1mx 适合对过程安全性进行全面研究，具有良好的准确度和精度。

参考文献

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