图1. 掺杂不同浓度锆（Zr）（0、18、38、58、68、78%）的 ZrNPs 的表征和水降解行为

研究者通过改进的高温共沉淀法，合成了一系列不同锆（Zr）掺杂浓度的稀土纳米粒子。这些纳米粒子在水相中表现出优异的长波发射、高量子产率和可调的生物降解时间。

随着Zr掺杂浓度的增加，纳米颗粒的形貌由圆形过渡到方形，尺寸呈现出由大到小的趋势。实验结果显示，78% ZrNPs的荧光强度比1，2-二氯乙烷（DCE）中的IR-26高出61.3倍，表明其具有较高的近红外荧光量子产率。此外，通过将 Ho3+和 Tm3+代替Er3+作为锆基基质中的激活剂，进一步优化了纳米颗粒的近红外发射性能。动态光散射（DLS）分析显示，不同Zr掺杂浓度的纳米颗粒具有不同的水合粒径。值得注意的是，当Zr含量超过58%时，纳米颗粒开始显示出降解性。其中，78% ZrNPs的降解性能显著，在168 h内降至初始亮度值的10%以下。

图2. 68%和78% ZrNPs的体内神经成像

研究者将68%和78% Zr掺杂的ZrNPs应用于神经节内神经注射，并观察到所需的NIR-II荧光强度。结果显示，78% ZrNPs的荧光强度在24小时内下降至0，而68% ZrNPs的荧光强度仍可检测到。此外，研究者还研究了直接给予剂量对68%或78% ZrNPs降解率的影响。结果表明，相同剂量的ZrNPs中，Zr掺杂浓度越高，荧光强度下降越快，降解速度更快。

根据实验结果，当Zr掺杂浓度较高时，合成体系主要产生可降解的Zr基纳米颗粒而不是不可降解的Y基纳米颗粒，导致降解速度更快。同时，低给药剂量下ZrNPs表面与水的接触更多，导致更容易降解。考虑到足够的荧光强度和适当的降解时间窗，用于后续神经成像的78% ZrNPs浓度被确定为300mg/mL。

图3. 78%的ZrNPs、YNPs和ICG的神经成像

这项研究通过直接给予小鼠坐骨神经78% ZrNPs、YNPs或ICG，比较了不同时间点的NIR-II荧光成像。结果显示，78% ZrNPs的荧光归一化强度随着时间的延长而降低，并在8小时后达到初始值的0.02，表明78% ZrNPs几乎降解并实现了成像时间窗。同时，研究证明了78% ZrNPs在大鼠坐骨神经中的降解能力。与ICG（FDA批准用于临床的近红外染料）相比，78% ZrNPs表现出更高的成像质量和光稳定性。在78% ZrNPs给药24小时后，解剖的离体小鼠坐骨神经未显示出NIR-II相机检测到的荧光，而YNPs和ICG在24小时后仍在神经中显示出显著的荧光强度。此外，通过苏木精-伊红（H&E）染色检查，观察到在直接给予ICG或78% ZrNPs 24小时后，坐骨神经纤维结构均一，证明78% ZrNPs具有良好的生物安全性，对小鼠坐骨神经没有影响。

图4. 78% ZrNPs 的多重神经成像以及神经和血管的双色成像

通过直接给药并在24小时内观察，发现ZrNPs导致神经荧光强度逐渐降低且在三次独立成像之间没有相互影响。为了优化成像效果并减少背景噪音，科研人员设计并合成了白蛋白逃逸染料IR-808Ac，它能避免与白蛋白结合并加速体外排泄，从而带来较低的成像背景信号。IR-808Ac和78% ZrNPs可分别响应808nm和980nm激光激发，具备无荧光干扰的双通道成像特性。合并图像表明，IR-808Ac在24小时内代谢，允许在没有信号干扰的情况下对血管和神经进行连续三次双通道荧光成像。

该研究在物理神经损伤的小鼠模型中，利用78% ZrNPs对神经恢复过程进行了短期和长期的监测。针对轻度损伤（10秒钳夹），在第七天取出受损神经进行H&E染色，结果接近正常神经，证实轻度损伤可在7天内基本恢复正常。进一步地，研究者模拟了更严重的损伤（30秒或60秒）并同样施用ZrNPs进行长期监测。结果显示，严重损伤组的荧光神经长度在7天后开始减小并在第21天达lowest，表明小鼠未能从此类损伤中恢复且可能存在恶化迹象。

总结：通过利用新型可生物降解的纳米探针，该研究可以实现可编程的生物降解时间。这使研究者能够更好地了解神经系统的结构和功能，为神经疾病的早期诊断和治疗提供强有力的支持。该纳米探针可以帮助临床医生了解神经损伤的具体类型，并计划适当的手术或非手术干预，以实现功能恢复。

参考文献

X. Zheng, Y. Du, Z. Dang, K. Lan, G. Liu, J. Ren, X. Wang, S. Zhu, Biodegradable Near-Infrared-IIb Rare-Earth Nanoprobe Enables Time-Programmable Neuroimaging. Adv. Funct. Mater. 2024, 2313278

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