降糖&减肥明星靶点：GLP1R/GIPR/GCGR

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降糖&减肥明星靶点：GLP1R/GIPR/GCGR

来源：南京科佰生物科技有限公司 2023年11月03日 09:56

‍ Background

2型糖尿病在全球有数亿患者，约占糖尿病例的90%，它是一种进展性疾病，患者病情随时间推移进行性恶化，使用常规药物治疗很难长期良好控制血糖，这与人胰岛β细胞功能进行性减退相关。目前临床上已应用的抗2型糖尿病药物根据作用机理主要分为糖调节剂（如α-糖苷酶抑制剂），促进胰岛素分泌型药物（如磺酰脲类和格列奈类），胰岛素增敏剂（如双胍类、PPARγ激动剂），肠促胰岛素增强剂（如GLP-1类似物和DPP-4抑制剂）和胰淀素类似物。

其中新型的降糖药物GLP-1受体激动剂，由于具有降糖效果，兼具减重、降压、改善血脂谱等作用，十分受重视。目前在降糖和减重领域GLP-1R靶向药已占据半壁江山，竞争十分激烈，GIPR、GCGR等靶点药物也纷纷入场。

GLP-1R介绍

GLP-1受体（GLP-1 Receptor，GLP-1R）属于G蛋白偶联受体，是GLP-1的特异性受体，表达于胰腺、中枢神经系统、心血管、胃肠道、肺、肾脏、甲状腺、皮肤、淋巴细胞、间充质干细胞等。在胰腺组织，人胰岛β细胞正常高表达GLP-1R，GLP-1与其结合可促进胰岛素的合成与分泌，同时也刺激β细胞增殖，抑制其凋亡。GLP-1受体激动药是与体内天然GLP-1氨基酸序列有部分或wanquan同源性，不容易被降解，半衰期更长，生物活性更强的人工合成的多肽制剂，具有天然GLP-1的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用，具有降糖而不同时增加低血糖风险、安全性良好，抑制β细胞凋亡、减重、减少内脏脂肪，长期应用可保护β细胞功能、预防心血管事件的发生等临床优势。这一类药物的优点是控制血糖有效，同时可以帮助减重，肥胖患者应用获益更多。

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CIPR介绍

GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素肽）都是人肠道黏膜分泌的一种肠促胰素多肽，分别由近端肠道K细胞和远端肠道L细胞产生。前者可以与胰岛β细胞上的GLP-1R受体结合并刺激胰岛素分泌，产生降低血糖的作用，还可以减少食物摄取和延缓胃排空，控制体重；后者与GIPR受体结合后具有调节能量代谢、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰岛素释放、抑制胃的蠕动和排空等功能，可补充 GLP-1R受体作用，现有研究表明GIP的主要作用为：

1. 刺激胰岛素分泌；

2. 作用于大脑，增加神经肽分泌，降低大脑活跃度；

3. 改变能量代谢，减少肌肉和肝脏中的脂肪氧化分解；

4. 促进葡萄糖进入脂肪细胞并转化为脂肪，促进脂肪细胞餐后炎症反应，降低血糖水平。

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尽管GIP通过促进胰岛素分泌和调节促胰高血糖素分泌来调节血糖的作用已经被广泛证实，但研究人员对于开发GIPR激动剂还是拮抗剂治疗糖尿病和肥胖一直存在争议。然而，随着近几年来tirzepatide（一种礼来开发的GIPR和GLP-1R双重激动剂）临床数据公布和作用机制研究的深入，表明GIP可通过激活胰岛α细胞中GIPR来调节胰高血糖素分泌，通过胰岛α和β细胞相互作用诱导更多的胰岛素分泌，而不仅仅只是通过激活胰岛β细胞中的GIPR来促进胰岛素分泌。三期临床数据表明，tirzepatide降糖和降低体重效果超过索马鲁肽，GIPR激动剂还通过降低食物摄入和增加耗能来减轻体重，与GLP-1受体激动剂配合，具有很好的效果，开发用于治疗糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR双靶点/三靶点激动剂药物的开发焕发了生机。

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GCGR介绍

胰高血糖素受体（Glucagon receptor，GCGR)是一种主要存在于肝细胞上的G蛋白偶联受体，该受体与胰高血糖素激素结合，可促进肝细胞分解糖原，使血糖上升。在正常生理条件下，高血糖时α细胞的胰高血糖素分泌受胰岛素等的抑制，当血糖水平下降时，β细胞分泌减少，消除了对α细胞的抑制作用，胰高血糖素分泌增加。现有研究表面，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中，血浆胰高血糖素水平都过高，胰高血糖素分泌不受控，导致血糖稳态失效，以及胰岛素分泌相对或绝对减少，两者共同导致高血糖状态。胰高血糖素在正常生理状态下还可治疗低血糖症，因此胰高血糖素受体药物是治疗糖尿病、肥胖和低血糖症的重要靶点。

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GCGR蛋白属于B型G蛋白偶联受体，胰高血糖素既可以激活肝细胞中的GCGR-Gs信号复合物，Gs蛋白会与腺苷酸环化酶相互作用，进而诱导第二信使环磷酸腺苷(cAMP)的产生和下游信号通路激活，也可以激活GCGR-Gq信号复合物，活化磷脂酶C（PLC)导致细胞内Ca2+增加和蛋白激酶C（PKC) 激活，两者都能促进糖原分解和糖异生，使血糖上升。

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药物研发现状

目前，国内外高达40多款GIPR靶点药物临床研究正在进行中，包括礼来（Ei Lilly）、安进（Amgen）、浙江道尔生物、华东医药、杭州先为达生物等。药物形式更是包括了单抗、双抗、多肽偶联药物（PDC）、融合蛋白等。

今年6月26日，礼来公布了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide治疗肥胖/超重的二期临床最新数据，并同步发表在新英格兰医学期刊上，48周治疗减重效果超过20%，影响单靶点和双靶点GLP-1类药物的疗效数据。

科佰生物

针对GLP-1R、GIPR、CGCR受体激动剂药物的开发、生产和研究需求，科佰生物开发了如下GPCR药靶细胞株，模拟体内相关作用机理，通过报告基因的方法快速便捷的检测，可用于候选药物的高通量筛选、体外活性检测及放行阶段的QC检测。

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药靶细胞功能验证数据展示

GLP1R/CRE-Luc/BHK CBP71405

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Figure 7.GLP1R/CRE Reporter -BHK Recombinant Cell Line (C22).

GLP1R/CRE-Luc/HEK293 CBP71117

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Figure 8. GLP-1 (7-37)-induced concentration-dependent stimulation of intracellular luciferase in HEK293/GLP1R/Luc and HEK293 cells.

GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

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Figure 9. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).

GCGR/CRE-Luc/HEK293 CBP71345

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Figure 10. GCGR/CRE Luc Reporter -HEK293 Recombinant Cell Line(C21).

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