在酸性条件下两者都会过度反应生成更稳定的产物——Δ9-THC异构化生成Δ8-THC，Δ8-iso-THC则进一步反应生成Δ4（8）-iso-THC。该步骤通常提供产物的混合物，其需要大量纯化以获得任何纯产物。因此控制反应停留时间对该反应过程十分重要。

图3. 釜式条件下反应参数的筛选

• 实验研究表明，三氟化硼醚(BF3·OET2)作为CBD制取Δ9-THC的常用酸，在二氯甲烷溶剂中具有较好的转化率和对Δ9-THC的选择性；但是在甲苯溶剂中表现出对Δ8-THC较高的活性。

•  随后作者探究了三氟甲磺酸酯和金属氯化物的催化活性，发现三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3这两类催化剂都表现出较好的转化率和选择性，其中发现了AlCl3比较特殊，因为之前没有报道用AlCl3从CBD中制备Δ9-THC。

• 接着作者探究了负载酸试剂的应用，负载的试剂和催化剂有一个潜在的好处就是提纯更简单，结果表明与蒙脱土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮负载三氟化硼(PVP-BF3)的使用能显著提升反应活性，获得了较好的转化率和选择性。

接下来，作者研究了在连续流中的工艺条件，从批量筛选中选出了5种反应效果较佳的酸：MK10、PVP-BF3、BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3。

 

3.1固定床连续流研究

对于负载酸催化剂MK10和PVP-BF3，作者采用固定床连续流构型。

图4. 固定床流动配置

实验结果显示，负载型酸催化剂没有表现出足够的稳定性，反应性能会随着时间的变化而下降，固体酸的失活是限制其合成应用的一个重要缺点。

 

3.2 双进料连续流研究

对于BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3催化剂，作者采用双进料连续流装置.

 

图5. 双进料连续流配置

 

研究表明：

（1）在连续流中，BF3·Et2O催化剂的性能没有得到显著提升；

（2）对于TMSOTf，通过控制停留时间，在室温下2分钟停留时间内Δ8-THC的选择性可以达到91%，收率达到98%；

（3）通过优化AlCl3的当量，发现提高反应温度，在0.2当量的AlCl3下可以获得良好的性能，在37℃和18分钟停留时间下，反应转化率>99%，Δ9-THC的选择性为92%。

研究小结

• 作者开发了从CBD的酸催化分子内环化，高收率制备δ9-THC和δ8-THC的连续流新方法；

• 利用连续流技术精确控制反应参数，大大提高了反应的选择性和收率；

• 该方法克服了传统的合成方法会产生难以纯化的混合物的问题，就有良好的应用前景。