癫痫在全球影响着大约5000万人，尽管它相对普遍，但目前为止还没有确定某一种特定的细胞类型或通路是产生该疾病的主要原因。星形胶质细胞一直是大量癫痫研究中的主要研究对象。然而，关于星形胶质细胞对癫痫是产生正向或反向的作用的仍然没有明确的答案。最近的研究则表明星形胶质细胞与中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(Mesencephalic Astrocyte-derived Neurotrophic Factor，MANF)可能具有预防作用。

关于癫痫我们知道些什么？

癫痫会影响中枢神经系统(CNS)，导致大脑发生多种变化，从而导致复发性和无端癫痫的发作。颞叶癫痫(Temporal lobe epilepsy，TLE)是最常见的癫痫形式，不幸的是，它也很容易对目前可用的抗癫痫药物(AEDs)产生耐药性。癫痫患者可选择的抗癫痫药物在预防癫痫发作方面具有非常不同的药理学特征和不同程度的功效，因为它们通常只降低过度兴奋性，而不影响致痫过程。目前的AEDs通常通过调节离子通道或增强-氨基丁酸功能起作用，但这可能导致不良的生理和行为影响（如下表）。更好地理解癫痫的潜在机制将产出更好的治疗方法。

表1. 部分抗癫痫药物的常见及严重不良反应 （Neuropharmacology of Antiseizure Drugs, Neuropsychopharmacology Reports）

星形胶质细胞的特性

在寻找癫痫的病因时，许多人将注意力转向了星形胶质细胞。这是因为我们不仅在与癫痫发作相关的大脑多个区域（例如在TLE中的海马体）中看到了星形胶质细胞数量的增加，我们还在癫痫发作大脑特定位置中不断发现由反应性星形胶质细胞引起的胶质瘤疤痕。

（Portrait of glial scar in neurological diseases， Int J Immunopathol Pharmacol.）

这些反应性星形胶质细胞被称为A1星形胶质细胞，被认为是神经毒性的，通常由神经炎性小胶质细胞激活。《Cell》期刊中报道了，A1星形胶质细胞可导致突触生成丧失、少突胶质细胞诱导和神经元死亡。

但星形胶质细胞有另一种表型，被称为A2，在这种状态下，它们具有神经保护作用，在脊髓损伤后促进神经修复和脱髓鞘。A2星形胶质细胞上调一些生长因子，并有助于炎症的解决和CNS修复。

那么，星形胶质细胞对癫痫或其他疾病有神经保护作用吗?正如你可能猜到的那样，答案并不那么明确。当涉及到正常生理功能时，星形胶质细胞确实是一把双向剑，这使得理清它们在疾病中的作用更具挑战性。

星形胶质细胞的预防作用?

有很多证据表明星形胶质细胞与癫痫发作有关。星形细胞是癫痫发作灶的常见特征，星形细胞功能障碍似乎有助于突触传递和过度兴奋性的改变。星形胶质细胞还可以诱导炎症，从而导致癫痫和复发性癫痫发作。已知星形胶质细胞是通过下调谷氨酰胺合成酶在癫痫发作灶引起高水平谷氨酸(在癫痫发作活动的起始和扩散中起作用)的原因。这导致谷氨酸释放到细胞外空间，引发神经元兴奋和癫痫。星形胶质细胞膨胀时也可能释放谷氨酸，这是血管周围星形胶质细胞膜上水通道蛋白-4 (AQP4)表达减少的结果。

但是星形胶质细胞如何作为预防细胞的呢？为此，我们需要看看在早期肿瘤(ARMET)中突变的MANF，也被称为富含精氨酸的MANF。MANF是内质网(ER)应激诱导的，最初被确定为一种分泌因子，可在体外保护大鼠多巴胺能神经元，防止帕金森病的神经退行性变。

研究表明，癫痫和缺血性损伤后，MANF在大脑皮层、海马、小脑浦肯野细胞中表达较高，而癫痫损伤后海马齿状颗粒细胞层、丘脑网状核及部分皮层区域MANF mRNA表达暂时升高。研究还表明，MANF在动物模型中发挥了一系列保护作用:它促进组织修复，保护心脏免受缺血损伤，具有神经修复特性，甚至可以通过抑制缺血诱导的细胞凋亡来防止神经元丢失。

（MANF is widely expressed in mammalian tissues and differently regulated after ischemic and epileptic insults in rodent brain, Cell）

星形胶质细胞与MANF表达

来自Alomone团队的Shai Shoham博士，一直致力于研究星形胶质细胞中MANF表达的可能性。为了研究这个课题，他使用了一个小鼠模型，在该模型中，用红氨酸盐诱导癫痫发作，红氨酸盐是一种谷氨酸类似物，刺激海马通路中的传输以诱导癫痫发作。随后的细胞级联导致星形胶质细胞激活和海马神经回路的重组-级联似乎涉及内质网应激(我们知道诱导MANF释放)。 注射红酸盐后，Shoham博士使用Alomone的cutting-edge抗体来突出海马齿状回(DG)和CA1中的MANF和典型星形胶质细胞标记物，GFAP。

红氨酸注射两小时后，癫痫发作，MANF表达则仅限于神经元核内，这与对照小鼠的情况非常相似（如图1）。然而4个小时以后，在注射红氨酸后4天和30天，星形胶质细胞在海马齿状回分子层和CA1的辐射层和东方层中开始表达MANF（如图2）

图1. Hippocampal dentate gyrus regions in control mice and mice injected with kainate. MANF (green, vertical arrows) (#ANT-028) appears in neuronal nuclei in the granule layer (GL) and hilus (H). Several astrocytes (GFAP, red) in the molecular layer (ML, horizontal arrows) do not express MANF. 

图2. Hippocampal dentate gyrus regions in mice injected with kainate. MANF (green) (#ANT-028) appears in neuronal nuclei in the granule layer (GL) and hilus (H). Several astrocytes (GFAP, red) in the molecular layer (ML, horizontal arrows) express MANF.

这表明，红氨酸诱导的癫痫发作后的级联事件导致MANF表达上调，特别是在海马的星形胶质细胞中。有趣的是，这种星形细胞的MANF表达至少持续30天，并可能有助于保护机制。

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Reference:

1.Stafstrom CE. Mechanisms of action of antiepileptic drugs: the search for synergy. Curr Opin Neurol. 2010 Apr;23(2):157-63. doi: 10.1097/WCO.0b013e32833735b5. PMID: 20125013.