重酒石酸间羟胺文献调研报告

Researching Report of Metaraminol Bitartrate

1.项目概况

1.1药品名称

通用名称：重酒石酸间羟胺

英文名称：Metaraminol Bitartrate

1.2类别、剂型、规格与制造商

药理学类别：神经系统用药

剂型：注射剂

规格：10mg、50mg

制造商：天津金耀药业有限公司、海南制药厂有限公司、北京太洋药业股份有限公司、宁波大红鹰药业股份有限公司、浙江医药股份有限公司新昌制药厂、西南药业股份有限公司、山东新华制药股份有限公司。

1.3适应症及作用机制

适应症：用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。用于因出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压的辅助性对症治疗，也可用于治疗心源性休克或败血症所致的低血压。

作用机制：主要作用于α受体，对β1受体作用较弱。部分作用是通过促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素。由于反射作用而使心率减慢，略有增强心收缩力，在正常人对心排出量的影响不明显，在休克病人可增加心排出量，无局部刺激。可增加脑及冠状动脉的血流量，较少引起心悸和心律失常。对肾血管的收缩作用也较弱。

1.4 副作用

（1）心律失常，发生率随用量及病人的敏感性而异。

（2）升压反应过快过猛可致急性肺水肿、心律失常、心跳停顿。

（3）过量的表现为抽搐、严重高血压、严重心律失常，此时应立即停药观察，血压过高者可用5～10mg酚妥拉明静脉注射，必要时可重复。

（4）静脉注射时药液外溢，可引起局部血管严重收缩，导致组织坏死糜烂或红肿硬结形成脓肿。

1.5 项目特点

重酒石酸间羟胺是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要是作用于α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性血压；该注射剂最早于1972年09月22日被美国FDA批准上市，从FDAOfficial website查到信息是，该药在美国市场地位中处于停产状态，而在国内市场中，从药智数据中查到，只有十家左右的企业处于申报状态。

重酒石酸间羟胺原研patent暂未找到，只找到一些相关的patent及文献，按其在美国批准上市时间上来算，该化合物的原研patent已过保护期。

2.原料药情况

2.1基本信息

中文通用名：重酒石酸间羟胺

英文通用名：Metaraminol Bitartrate

化学名：(-)-α(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐

英文别名：：(-)-α-(1-Aminoethyl)-m-hydroxybenzyl alcohol tartrate (1:1) (salt)

结构式：

分子式：C₉H₁₃NO₂·C₆H₆O₆

分子量：317.29

C A S 号：33402-03-8

储存条件：遮光，密闭保存

2.2理化性质

外观与性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭。

溶解性：在水中溶解，在乙醇中微溶，在Trichloromethane或Ether中不溶。

熔点：171-176 ℃

储 存：库房通风低温干燥，与食品原料分开存放

2.3原料药注册情况

国外情况

国内情况

A 已批准在上市制剂使用的原料/辅料/包材。

I 尚未通过与制剂共同审评审批的原料/辅料/包材。

3.合成路线

不同patent文献中共报道了3种合成路线，下面将一一进行比较分析。

3.1 路线1

CN201310753383.5、CN201611245107.8、CN201811237575.X

上面三篇patent都是用间羟基benzaldehyde与Nitroethane在手性催化剂作用下生成带有一定手性的中间体，再在催化剂下发生氢化反应生成间羟胺化合物，然后与酒石酸成盐得到目标产物。它们各自不同之处在于手性催化剂种类及后处理方式等差异；该路线用到的两个起始物料廉价易得，且用到了手性催化剂，所得到的产物对映选择性高、产率也高。操作容易控制，安全可靠，利于工业化生产。

合成路线如下：

3.2 路线2

在CN201310753383.5patent中提到了另外一条合成路线，以间羟基benzaldehyde和乙醛为起始物料，在酵母糖酶的作用下，加成反应生成中间体1；然后再催化氢化生成间羟胺，最后与酒石酸成盐得到目标产物。该路线需要用到酶来做催化剂，酶的获取、活性、催化能力等涉及到的关键技术较多，技术难度大；第二步还原反应仍然面临手性还原问题，不利用工业化。

合成路线如下：

3.3 路线3

在CN201310753383.5patent中提到了另外一条合成路线，以间羟基benzaldehyde为起始物料，在D-葡糖糖存在下经酶催化得到化合物1；再在氨存在下还原脱保护得到间羟胺，最后与酒石酸成盐得到目标产物。该路线还是用到了酶催化剂，所面临的问题同样是有关酶的获取、活性、催化等关键性技术问题；所以还是不利用工业化。

合成路线如下：

3.4 间羟胺合成工艺路线考察

上述3条路线基本上都是以间羟基benzaldehyde为原料，先进行加成反应，然后再催化氢化得到间羟胺，最后与酒石酸成盐得到重酒石酸间羟胺。

拟定采用路线1作为合成路线，合成路线如下：

4.各物料市场价格调研

5.研发时间表

间羟胺原料药项目计划表

7.存在问题及初步解决思路

以间羟基benzaldehyde为原料，先进行加成反应，然后再催化氢化得到间羟胺，最后与酒石酸成盐得到重酒石酸间羟胺。初步判断所面临的问题是手性催化的选择及制备，再是催化氢化过程中催化种类的选择。

8.参考文献