瑞舒伐他汀钙

瑞舒伐他汀钙项目简介

项目名称：瑞舒伐他汀钙

结构：

CAS：147098-20-2

常见剂型/规格：胶囊： 5 mg，10 mg；片剂：5 mg，10 mg，20mg。

适应症：经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

原研公司: 阿斯利康

项目工艺：

第一类申报路线：现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本大幅地降低，是目前市场上很具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：

1.      片段A作为瑞舒伐他汀钙的母核起始物料部分，有多种类型的膦盐，不同公司所用膦盐各不相同，所关注的有关物质也各不相同；

2.      B片段作为瑞舒伐他汀钙的侧链起始物料部分，目前一般都是以手性醛为原料（目前市场上已经商品化）。研究B片段起始物料时，所需关注的杂质主要有四个，结构如下：

3.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性加热条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质有：三种E式异构体杂质，四种Z式异构体杂质，脱氟，氧化，环氧化以及光降解等杂质，结构如下：

    在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。在Z式异构体杂质中，杂质IIII是有必要研究的。还有脱氟杂质（VIII），烯烃环氧杂质（IX，基因毒性杂质）以及光降解杂质（X，XI）等。

4.        化合物C经step 2反应（一般是在酸性条件下进行脱丙酮叉反应）得到产物D，此步骤一般是在酸性条件下进行的，两个手性碳原子可能会消旋化，也有可能羟基会脱水，羟基被氧化以及光降解杂质等，相关杂质结构如下：

在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。杂质IIII是本体的Z式异构体杂质。还有脱水杂质（V），5-羟基被氧化的杂质（VI），脱氟杂质（VII），与丙酮加合杂质（VIII）以及光降解杂质（IX，X）等。

5.        化合物D经step 3反应（一般是在碱性条件下进行脱叔丁酯，然后钠盐转钙盐的反应）得到产物E（瑞舒伐他汀钙），相关的API和制剂（稳定性考察实验（酸，碱，氧化，高温，湿度，光照等））杂质有：

6.     工艺说明：

1.      片段A作为瑞舒伐他汀钙的母核起始物料部分和B片段作为瑞舒伐他汀钙的侧链起始物料部分都已经实现规模化，容易买到，价钱不贵；

2.      第一步WHE反应需要80℃高温反应，第二步和第三步无其他高危高难度反应；

3.      成本按照做50kgAPI级别，预计成本约为：5000/kg;

4.      无特殊物料/常规工业试剂（DMSO,碳酸钾，甲苯，异丙醇，甲醇，盐酸，氢氧化钠，氯化钙等）生产周期约为15天/批

5.      合作方式及报价：