匹伐他汀钙项目简介

项目名称：匹伐他汀钙

结构：

CAS：147526-32-7

原研剂型/规格：片剂， 2 mg，4 mg

适应症：高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症

原研公司: 日本兴和株式会社

项目前景：

据资料显示，我国内地成人血脂异常患病率已达19%，目前约有2.6亿血脂异常患者。心血管疾病专家胡大一教授指出，血脂异常是冠心并心肌梗死、心脏猝死和缺血性脑卒中等心脑血管疾病的重要危险因素，导致全身动脉粥样硬化加速，对身体造成隐匿、逐渐、进行性、全身性和器质性的损害。降低胆固醇是调脂治疗防治冠心病的首要目标，而目前普遍认可的降血脂药物就是他汀类。由于他汀类药物临床疗效较好，现已成为降脂药的主力军，占据降血脂药物市场的60％以上。匹伐他汀钙是第三代他汀类药物，是目前国际临床应用中降血脂效果很好的他汀类药物之一，具有超高效（1mg起效）、安全（不与其他常规药物竞争代谢）等特点，具有良好的耐受性。

匹伐他汀钙上市前后的大量数据证明，匹伐他汀是目前Only未见增加新发糖尿病的他汀类药物。 这一点也恰恰是阿托伐他汀所不具备的优势，从临床试验看，导致高血糖和肝脏损害可能性更低。对于同样属于亚洲人种的中国人来讲，应用中小剂量的匹伐他汀，不但能够轻松降低胆固醇达标，更为安全，不增加新发糖尿病，且成本更为合理。乐观估计，新进入医保目录后，几年内匹伐他汀的销售额会继续以50%以上速度增长，按2022年匹伐他汀钙占他汀类用药的*为15%测算，则2022年匹伐他汀的市场规模有望达到近15亿的市场规模，具有非常大的市场前景，吸引了制药界的青睐。把相关合成工艺路线做到最佳化，更大幅度的降低API成本，使药企产品更具有市场竞争力，已成为当前的首要任务。

项目工艺：

匹伐他汀钙相关合成工艺路线有不少，但是，具有前景的工艺却不多，下面列举了两类具有市场前景的申报路线：

第一类申报路线：现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本大幅地降低，是目前市场上具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：

1.      片段A作为匹伐他汀钙的母核起始物料部分，有多种类型的膦盐，不同公司所用膦盐各不相同，所关注的有关物质也各不相同；

2.      B片段作为匹伐他汀钙的侧链起始物料部分，目前一般都是以手性醛为原料（目前市场上已经商品化）。研究B片段时，所需关注的杂质主要有四个，结构如下：

3.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性加热条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质有：三种E式异构体杂质，四种Z式异构体杂质，脱氟，氧化，环氧化以及光降解等杂质，结构简列如下：

    在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。在Z式异构体杂质中，杂质IIII是有必要研究的。还有脱氟杂质（VIII），烯烃环氧杂质（IX，基因毒性杂质）以及光降解杂质（X，XI）等。

4.        化合物C经step 2反应（一般是在酸性条件下进行脱丙酮叉反应）得到产物D，此步骤一般是在酸性条件下进行的，两个手性碳原子可能会消旋化，也有可能羟基会脱水，羟基被氧化以及光降解杂质等，相关杂质结构简列如下：

在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。杂质IIII是本体的Z式异构体杂质。还有脱水杂质（V），5-羟基被氧化的杂质（VI），脱氟杂质（VII），氮氧化杂质（VIII，基因毒性）以及光降解杂质（IX，X）等。

5.        化合物D经step 3反应（一般是在碱性条件下进行脱叔丁酯，然后钠盐转钙盐的反应）得到产物E（匹伐他汀钙），相关的API和制剂（稳定性考察实验（酸，碱，氧化，高温，湿度，光照等））杂质简列如下：

第二类申报路线：也是现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本也是大幅地降低，是目前市场上较具有潜力的工艺路线，需要生产商有低温生产设备，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：

1.      片段A作为匹伐他汀钙的母核起始物料部分，目前一般都是以醛为原料。研究片段A起始物料时，相关杂质结构简列如下：

B片段作为匹伐他汀钙的侧链起始物料部分，目前一般都是以砜或膦为原料，砜片段居多（可以和瑞舒伐片段共用）。有多种类型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，有关杂质也各不相同；

2.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性低温条件下进行WHE反应）得到产物C，后面的Step 2和Step 3也与路线一相同，在此不再重复。

展望：在众多的他汀类降血脂药中，匹伐他汀钙进入2017年国家医保目录中，今后将会是销售额很有潜力的药，是目前最小剂量的他汀类药物，没有之一。对于同样属于亚洲人种的中国人来讲，应用中小剂量的匹伐他汀，不但能够轻松降低胆固醇达标，更为安全，不增加新发糖尿病，且成本更为合理。这就需要我们把仿制药的工艺路线做到最佳，这样可以大幅度地降低API成本，使产品更具有市场竞争力，挣取更多的利润，得到丰厚的回报。

深圳市恒丰万达医药科技有限公司可提供匹伐他汀钙项目服务：

1.     可独立（或者合作模式）完成两条申报路线从小试工艺优化到中试放大生产稳定路线。已有内控标准草案，物料质量可控，原料药质量稳定。

2.     可以提供两条申报路线的起始物料片段及起始物料片段前身相关，中间体及API全套杂质（两条路线超过100个杂质（现货））。