奥扎格雷纳文献调研报告

Researching Report of Ozagrel Sodium

1.项目概况

1.1药品名称

通用名称：奥扎格雷钠

英文名称：Ozagrel Sodium

1.2类别、剂型、规格与制造商

药理学类别：抗凝血药，血栓素（TX）合成酶抑制剂

剂型：注射剂

规格：20mg、40mg、80mg

制造商：丹东医创药业有限责任公司、海南碧凯药业有限公司、亚宝药业集团股份有限公司、黑龙江天龙药业有限公司、天津汉瑞药业有限公司、浙江北生药业汉生制药有限公司等。

1.3适应症及作用机制

适应症：用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发的脑缺血症状。

作用机制：本品为血栓烷（TX）合成酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常，理论上能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。

1.4 副作用

（1）由于有出血的倾向，要仔细观察，出现异常立即停止给药。

（2）偶有GOT、GPT、BUN升高。

（3）偶有呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。

（4）可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、消化道出血等症状。

1.5 项目特点

奥扎格雷钠是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的血栓素合成酶抑制剂。它是特异性血栓素A2合成酶抑制剂，经过多年的临床应用证实，是治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的效药，奥扎格雷钠注射液在临床上被广泛应用于脑血栓的预防和治疗。此外，奥扎格雷钠对冠心病、心绞痛等心血管病也有一定的治疗作用。

奥扎格雷钠的patent保护于2000年8月到期。

2.原料药情况

2.1基本信息

中文通用名：奥扎格雷纳

英文通用名：Ozagrel Sodium

化学名：(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-肉桂酸钠。

英文别名：(E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acrylic acid sodium salt

结构式：

分子式：C₁₃H₁₁N₂NaO₂

分子量：250.25

C A S 号：189224-26-8

储存条件：遮光，密闭保存

2.2理化性质

外观与性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭。

溶解性：在水中溶解，在乙醇或丙酮中微溶。

熔点：307 ℃

储 存：库房通风低温干燥，与食品原料分开存放

2.3原料药注册情况

国外情况

国内情况

A 已批准在上市制剂使用的原料/辅料/包材。

I 尚未通过与制剂共同审评审批的原料/辅料/包材。

3.合成路线

不同patent文献中共报道了3种合成路线，下面将一一进行比较分析。

3.1 路线1

US4226878

此patent首先将咪唑和氢化钠成钠盐。然后再DMF等溶剂中与对溴甲基肉桂酸乙酯反应制备得得到奥扎格雷乙酯中间体，然后再经过碱性水解、酸化等步骤得到奥扎格雷。该路线用到了试剂氢化钠，氢化钠属于易燃易爆的产品，不利于工业中放大。

合成路线如下：

3.2 路线2

CN102558061B

该patent公开了用4-甲基肉桂酸乙酯为原料与NBS反应制备中间体4-溴甲基肉桂酸乙酯，然后中间体4-溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑在碱性条件下反应制备中间体奥扎格雷乙酯，然后经过水解得到奥扎格雷。该路线第一步卤代反应，比较容易生成二取代的化合物导致收率降低，同时第一步在制备4-溴甲基肉桂酸乙酯时用到了AIBN引发剂，降解产物毒性较大，因此该合成路线还需进一步优化。

合成路线如下：

3.3 路线3

CN111333581A

该patent公开了用4-溴溴苄为起始物料，在碱性条件下与咪唑反应生成1-(4-溴苄基)-1H-咪唑中间体1，然后在醋酸钯催化下与丙烯酸酯发生偶联反应来制备奥扎格雷酯中间体2，最后奥扎格雷酯经过碱性水解得到奥扎格雷钠产品。该路线比较新颖，所用到的起始物料价格也比较便宜且易得，不足之处就是用到了金属催化剂醋酸钯，此催化剂价格比较贵，且在后处理过程中会有所残留，对API的质量有所影响。

合成路线如下：

3.4 路线4

CN201711058278

该patent公开了以对甲基肉桂酸乙酯为起始物料，经NBS溴化，得到对溴甲基肉桂酸乙酯，然后与咪唑进行缩合反应生成奥扎格雷乙酯，最后在碱性条件下进行水解得到奥扎格雷钠。该patent主要是改进了各步反应步骤所用到的催化剂、溶剂及粗品精制方法，避免使用毒性试剂和昂贵试剂，对环境污染小，生成成本低，适合工业化。

合成路线如下：

3.5 奥扎格雷合成工艺路线考察

上述4条路线基本上都是以对甲基肉桂酸乙酯为原料，先进行溴化反应，然后再与咪唑缩合得到奥扎格雷钠乙酯，最后进行水解得到奥扎格雷钠。

拟定采用路线2作为合成路线，合成路线如下：