流通池法的评价： 流速、玻璃珠和片剂位置对不同剂型药物释放的影响

摘要

文章研究了影响流通池法测定固体剂型溶出性能的几个因素。这些因素包括流速、片剂在流通池和玻璃微珠中的位置以及剂型的物理性质。实验结果表明，通过池的流速对崩解片的释药有很大影响。药物释放量随着溶出介质流速的增加而增加。然而，流速对不易崩解的片剂（例如，可蚀片剂）的药物释放没有显著影响。

片剂在无玻璃珠流通池中的位置也很重要。水平放置的片剂与垂直放置的片剂在流通池中的释放不同。还观察到，在流通池中使用玻璃珠可以使流动模式变为层流。这可能有助于避免池内的流体骚动，从而影响药物的溶解。

导言

流通池溶出方法近年来受到了广泛的关注，特别是在药物研究中得到了广泛的应用。流通池法在药物剂型释药表征中的优势已被反复强调。例如，一个重要的优点是可以达到流通池中的漏槽条件，即使样品的溶解度很低。因此，该方法特别适用于低溶解度药物的溶出度试验。

其他优点包括（a）可以在溶出试验期间改变pH值条件，例如，用于肠溶剂型；（b）将试样放置在小尺寸溶出室中，用于漂浮或其他特殊制剂；等等。

有了这些特性，流通池法为其他现有的*药典溶出方法提供了一种有用的替代方法。一些研究者证明，使用流通池法可以在体外药物释放和体内药物吸收之间建立良好的相关性。

Langenbucher、Tingstad等研究人员采用流通池法考察了影响药物溶出的一些因素。据报道，溶解介质的流速是决定流体动力“搅动”的主要参数。一般来说，溶出介质通过药室的流速越高，药物释放越快，这在大多数情况下是可以预料的。

据报道，在给定时间释放的药物含量是薄膜包衣产品的流量的直接函数，而糖衣片的含量则相反。目前的研究旨在评估影响药物在流通池中释放的其他因素。重点是流速、药片在药室中的位置以及在流通池中的玻璃珠。

实验

材料：

以水溶性药物（A药）和水溶性药物（B药）为模型。选择羟丙基甲基纤维素（Methocel E5和Methocel K4M，Dow Chemical Co.MI）、微晶纤维素（Avicel PH 101，FMC，PA）、乳糖和玉米淀粉作为片剂的填料。宾夕法尼亚州Colorcon公司提供了一种乙基纤维素水分散体（Surelease）。

不同类型片剂的制备：

采用以下程序制备了三种类型的片剂，包括可蚀性片剂、崩解片剂和包衣基质片剂： 

A、 采用卡弗压片机直接压片技术，制备了以A药和HPMC（Methocel E5）为主的可蚀性片剂。如前一项研究（l5）所示，metocell E5被用作可腐蚀聚合物。平板形状为圆形，表面平坦。

B、 以B药、微晶纤维素（Avicel-PH 101）和玉米淀粉为原料制成崩解片剂。该工艺采用湿制粒法，片剂用压片机压片。采用一套表面平整的圆形工具进行压实。

C、 将乙基纤维素水分散体（Surelease）以5%的包衣率涂在基质片上制备包衣基质片剂。涂层过程在Accela-Cota中进行。以A药、乳糖和羟丙基甲基纤维素（Methocel K4M）为基质，采用F-press压片。药片呈长胶囊状。

溶出度研究：

所有实验均采用内径为22.6mm的流通池溶出度仪进行。每项实验以7毫升/分钟至21毫升/毫升的流速测试六片片剂。在试验过程中，通过泵送溶出介质（1000毫升蒸馏水）使其循环通过每个池。将片剂垂直或水平放置在池内，每个池底部的锥形部分填充6g或不填充6g玻璃珠（直径1mm）。在每项实验中，滤头均采用玻璃微纤维滤光片（GF/D级）。

结果和讨论

一般来说，药物从固体中的溶出度可以用Noyes-Whitney方程来描述，如下所示：

式中M为时间t中溶解的药物量，D为溶质在溶解介质中的扩散系数，S为暴露片剂的表面积，h为扩散层的厚度，CS为溶质的溶解度，C为时间1时溶质在介质中的浓度。理论上，假设溶解固体表面存在一层厚度为h的水扩散层或停滞液膜。该厚度h表示溶剂的固定层，其中溶质分子以浓度从CS到C存在。静态溶解层厚度由溶解片表面的搅拌力改变。因此，溶解测试中的流速应影响搅拌力，从而改变水扩散层的厚度。通过测试池施加的流速越高，扩散层厚度越薄，因此根据方程式1，溶解速度越快。

下图分别使用带玻璃微珠的流动式池溶解仪演示崩解、可腐蚀和包衣基质片中药物的溶解曲线。

如所料，在给定时间释放的药物量是崩解片的流量的直接函数。随着流速的增加，水扩散层的厚度应减小，从而根据方程式1加速药物释放。

有趣的是，流速不影响可蚀性和包衣基质片的药物释放。一种可能的解释是，根据药物释放机制，可蚀片和包衣基质片的药物释放比崩解片更为复杂。可蚀性和包衣性骨架片的释药不仅与药物通过表面静态扩散层的转运有关，还与剂型的释药机制有关。对于易受侵蚀的片剂，释放的药物量取决于装置的侵蚀率。因此，器件的固有腐蚀速率决定了药物的释放。

在本研究中，特别是在每个池中填充玻璃珠的情况下，片剂的侵蚀速率可能不受给定流速范围的显著影响，因此在溶出速率中没有观察到显著的变化。对于包衣基质片，包衣在聚合物溶胀后破裂。药物释放主要由基质扩散机制决定。药物分子必须通过基质中的耗尽区和表面的水扩散层才能释放。

因此，静态扩散层不仅包括片剂表面的水扩散层，还包括基质耗尽区。在这种情况下，药物释放主要受药物通过基质耗尽区的扩散控制，因为基质耗尽区的距离远大于表面的水扩散层。一般来说，搅拌力不可能是影响基质耗尽区扩散距离的因素。因此，改变流速不会影响包衣基质片的药物释放，而改变流速只会影响片剂表面扩散层的厚度，与基质的耗尽区相比，这种影响被忽略。

当每个池中没有使用玻璃珠床时，流速对药物释放的影响如下图（图4，图5和图6）所示。

药物释放曲线表明，由于不同的流速，可蚀片剂有显著的变化，这与每个池中填充玻璃珠的情况不同。一种可能的解释是，一股尖锐的液体射流进入并产生相当大的湍流搅动，这足以导致侵蚀速率的变化。为了避免这个问题，使用一层玻璃珠来平衡液体入口，以实现“层流”流动。药物释放随着崩解片流速的增加而增加，而在每个池中使用一层玻璃珠的情况下，改变流速对包衣基质片的药物释放没有显著影响。因此，可以得出结论，流速对药物释放的影响取决于使用流通池溶解仪测试的剂型的特性。

下图（图7和图8）显示了在流速为21ml/min的溶解试验期间，流通池中的玻璃珠层的影响。

如前所述，由于不同的流型，“层流”或“湍流”，在相同流速下在池内使用玻璃珠会显著影响可蚀片剂的药物释放。理论上，包衣基质片的药物释放不应受到池内玻璃珠的显著影响，因为流动模式不会改变药物通过基质耗尽区的扩散。然而，如图8所示，当池中不使用玻璃微珠时，从包衣基质片中观察到药物释放的微小差异。在溶出度测试中观察到一种现象，即当池中不使用玻璃珠时，片剂在池壁上粘着一小部分，从而减少了释放药物的表面积。结果，药物释放量意外减少。

研究测定了可蚀性骨架片和包衣骨架片在流通池中的位置对药物释放的影响。如预期的那样，当可蚀片剂和包衣基质片剂水平或垂直放置在带有玻璃珠的流通池中时，药物溶出度没有明显变化（图9和10）。这是因为层流模式不影响药物在这些情况下的溶出条件，如前所述。

如图11所示，在流通池中没有玻璃珠，水平放置的可蚀性片剂的药物释放速度比垂直放置的片剂快。观察到，水平放置的药片在湍流作用下的表面大于垂直放置的药片的表面面积，从每个池底部的锥形部分面向水入口。因此，由于更多的表面积暴露在湍流中，使得药物从水平放置的片剂中释放的速度加快，因此片剂的腐蚀速度更快。

如图12所示，对于包衣基质片剂，垂直放置的片剂的药物释放比水平放置的片剂快。这是由于涂层破损率造成的。由于胶囊形状较长，垂直放置时将药片插入每个池底部的锥形部分，水平放置时药片位于池锥形部分上方。因此，垂直放置的药片比水平放置的药片受到更大的湍流。湍流越大，涂层破坏越快，导致药物释放曲线越快。

结论

实验结果表明，溶出介质流速对药物释放的影响与剂型和搅拌力有关。通过池的流速对崩解片的药物释放有很大影响。药物释放量随溶出介质流速的增加而增加。在池中使用或不使用玻璃微珠的两种情况下，流速对包衣基质片的药物释放没有显著影响，因为基质耗尽区的静态扩散距离受搅拌力的影响较小。当池中没有玻璃珠时，流速明显影响可蚀片剂的药物释放，因为湍流导致侵蚀速率改变。当池内使用玻璃微珠时，流速对可蚀片剂的释药影响不大。

在含有玻璃微珠的流通池中，片剂的位置对可蚀性片剂和包衣基质片剂来说似乎都不重要，这不能改变药物释放机制方面的溶出条件。当池中不使用玻璃微珠时，片剂位置以不同方式影响可蚀性和包衣基质片剂的药物释放。对于易受侵蚀的片剂，水平位置使药物释放。

原文：

G.H. Zhang等， EVALUATIONOFTHE FLOW-THROUGH CELL DISSOLUTION APPARATUS: EFFECTS OF FLOW RATE, GLASS BEADSAND TABLET POSITION ON DRUG RELEASE FROM DIFFERENT TYPE OF TABLETS， DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 20 (13), 2063-2078 (1994)

锐拓仪器 技术部