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单光子技术在拉曼光谱仪研发中的应用
访英国思克莱德大学药学与生物医学学院副教授DavidLi
拉曼光谱一直有着荧光背景干扰的问题，直到现在该问题也一直存在。为了提升拉曼光谱仪的性能，各主流厂商采取了多种解决方案，如背景荧光过滤、表面增强、软件优化等，这些方案都能在一定程度上解决荧光背景干扰问题，也各有局限所在。为解决这个问题，DavidLi提出了一种将单光子技术应用于拉曼光谱仪的解决方案，仪器信息网进行了相关采访。
▲思克莱德大学副教授DavidLi及博士研究生陈昊昌
Instrument:请您介绍一下自己以及课题组主要研究工作。
2001年，我博士毕业于台大电机系，后进入台湾工业研究中心从事光通讯研究，具体方向为CMOS电子电路设计，后来在英国从事相关领域研究，现在实验室课题组研究方向为单光子元件相关系统开发。
Instrument:从仪器研发的角度来讲，您怎么想到要将单光子部件相关研究应用于拉曼光谱仪?
之所以开展这些事情，就是因为当时成像传感器传统都是会用光电倍增管，大型元件不适合做这种多通道大型阵列设计。整体方向上，希望可以做新型检测器来用于科学性、医学性研究，如荧光寿命成像用于癌症检测治疗。
当时缺乏的就是成像传感器，传统上都是用CCD或者CMOS，但这些传感器都需要积分整合，工作速度慢，不适合做高速摄像。
我们从2007年EUprojectMEGAFRAME开始研发单光子成像传感器，专门做具有很高光感度和光效率的单光子器件。传统上CMOS噪声很大，所以我们做了超低噪声的数位集成传感器，现在准备做更多仪器应用方面的研究。
拉曼光谱仪分为实验室仪器与手持/便携式拉曼，可以用于科研和社会民生方面。我们希望将这种技术应用在实际生活中，以帮助改善我们的生活环境。
课题组从2014年底开始拉曼研发计划，目标是做应用于拉曼仪器上的线型单光子计数器阵列。开展这项研究也与地沟油、三聚氰胺、假肉事件等有较大关系。
拉曼光谱仪从六七十年前产生就一直存在的问题是：信号弱、背景荧光强、分析时间长。这是一个存在很久的问题，直到现在这些物理问题也一直存在。
所以，我们就想办法去解决这些问题，我们研发的新型线型阵列单光子检测器有很多优点，可以在一定程度上解决目前拉曼所存在的问题。
Instrument:拉曼光谱仪性能影响因素有哪些?单光子检测器技术用于拉曼光谱仪最大的技术优势体现在什么地方?
拉曼的分辨率跟很多因素有关系，如检测器宽度、像素大小、光栅宽度、狭缝长度，这不止决定于检测器，还取决于许多光学元件。分辨率要求越高，光路系统可能会设计越大，这也是越精准的拉曼仪器，它的物理体积越大的原因。同样，如果需要更高的解析度，线性阵列的数目就要更多，比如1024格或2048格。
单光子器件主要有两个优势。第一个是噪声低，第二个是敏感度高。
在检测器噪音方面，一种是散粒噪声，散粒噪声绝对存在，各式各样的检测器如CCD、CMOS、单光子检测器都有的，这是不可消除的物理噪音。另外一种就是暗计数，这个也是每一个器件都会存在的噪音。
这是在信号放大与转换过程中也会产生噪音，任何电子放大器都有本身多余的噪声，操作越快速度越快，噪声越大，也就是信号截取越快，噪声越大。
一般的成像检测器还有固定模式噪音，这个噪音在我们单光子成像检测器里是没有的。
另外一个敏感度方面，单光子成像检测器里用的是单光子雪崩二极管，给它一个光子，它能产生雪崩效应，后面能产生非常大的电压出来，它的敏感度特别高，可以检测到单光子，而且它的工作模式跟CCD是不一样的，CCD它是属于积分式的工作模式，隔一段时间采一次，而单光子检测器是实时采集的。
灵敏度可以检测到光子级别，时间精准度可以到皮秒这个单位，而CCD最快只能做到微秒(除非使用增强CCDs才能达到皮秒级别，但是会需要很高的电压(>>500Volt))。我们做拉曼分析以后，打脉冲激光，出来的拉曼信号和荧光信号绝对时间是有不同的延迟的。
一般拉曼信号会很快出来，后续是荧光信号出来，在时间上，CCD把信号全部累积起来了，拉曼信号和背景荧光信号都累计起来了。而单光子技术利用这个时间先后，在电子电路设计上，可以只让单光子技术去通过这种时间窗的控制故意只吸收拉曼信号出来的波段，通常这个级别的话都是几个皮秒。
所以这个皮秒级别是传统CCD、CMOS很难做到的。但是单光子计数器就可以搭配时间窗的控制，去做到后面这些比较慢来的荧光就不来。我们本身有滤波器滤掉背景荧光之外，还在时间上做了滤除，这样信噪比就会大大提高。
Instrument:对于拉曼荧光干扰问题，厂商都采取了什么样的解决方案，您如何评价这些方案?未来拉曼技术的展望。
在拉曼光谱方面有一个普遍问题是怎么样才能把拉曼信号与荧光背景信号分离?
大家有不同的解决方案，有的厂商从机制方面着手，产品中配置了两个激光，做两次信号截取，对截取的信号进行差分以消除荧光背景干扰。这样的话仪器会偏大一些，价格稍微昂贵一些。
另外大部分厂商都是在软件设计上，就是得到信号之后，在软件上通过算法进行信号剔除，但也可能会把一些真正的信号都剔除掉，这是一个很大的问题。
信号处理方式之外，有些厂商会做一些表面拉曼增强，但是这些增强是在被测物表面做处理，这种技术成本较高，操作也比较复杂，不利于大范围推广。还有厂商会从激光的波长、荧光滤波器方面进行优化。
而在这一个问题上，单光子检测器提供了另外一种思维，即只专注于采集拉曼信号。单光子技术可以从根本上降低荧光的干扰，这是一个很好的解决方案。
CMOS比CCD好的，CMOS制程大量制造的话价格是很低的，CCD后端你要整放大器那是不同的制程，这个价格比较高。CMOS单光子可以把感测器与处理器后端的数字处理全都整合在一个芯片上，大量制造成本可以降低。我还看到一些拉曼分析仪的CCD它需要做一些冷却，里面可能还需要冷却箱，做便宜不太可能。
我认为对技术的需求很迫切。地沟油、毒奶粉等对国家民生影响挺大，环境上工业污染，还有社会安全爆裂物的检测，全球机场都是需要的。在侦测的时候不需要加荧光标记，这个拉曼分析仪是很容易操作的，大家都可以使用。
Instrument:您刚才说14年开始做拉曼相关课题，目前取得了哪些进展?目前计划如何?对整个拉曼市场仪器市场评价如何?
目前课题组已有相关论文，产品还在研发中，在应用上会针对特定应用做特定系统设计。
国内市场还是很大，食品安全、环境方面特别受重视，国家政策鼓励创业和技术转移，所以在科研成果转化方面比英国更有优势。有市场，也有国家政策，国内有很好的鼓励创业、鼓励技术转移的政策、经费，这个可以有很大优势。
所以，所以我们可以在国内开展项目，跟国内能做系统设计的团队合作，看如何实现成果转化。转化研究跟科学研究不同，需要有专门经费与研究人员。
仪器创新方面，国内有合适的合作方，荧光干扰问题，能过解决，从根本上，可以避免或者减弱，对拉曼来说意义重大。产品做出来还需要专门设计光系统，因为光栅的设计并不是最难的，最关键的还是检测器、电子电路整体设计。
相对于科研用的实验室拉曼，我认为成长空间最大的是便携/手持拉曼，科研上的进展不大，并且需要大量投资，不是一般单位可以做的。
所以还是看好便携手持的。国内外的研究报告分析，便携和手持式拉曼的增长率在分析仪器领域保持着非常高的增速，我们看好便携/手持式拉曼未来的发展。
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