大鼠注意定势转移任务模型的深入研究： 种系和检测程序的影响*

原三娜 1,2  罗晓敏 1,2  张  帆 1,2  邵  枫 3  王玮文 1 (1 中国科学院心理健康重点实验室, 中国科学院心理研究所, 北京 100101) (2 中国科学院大学, 北京 100039) (3 北京大学心理系, 北京 100871)

摘  要  注意定势转移任务(attentional set-shifting task, AST)可用于特异性检测啮齿类动物前额叶皮层及其 皮层下神经通路介导的认知灵活性, 是目前研究认知灵活性及其障碍神经基础的重要模型。本研究系统调查 了大鼠种系和检测程序差异对 AST 结果的影响。通过比较 Wistar 和 Sprague Dawley (SD)两个种系大鼠在七 阶段和五阶段两种 AST 检测程序中的认知表现, 研究发现：(1) SD 和 Wistar 大鼠前额叶认知功能存在差异, 后者的总体认知表现优于前者。尤其是 Wistar 大鼠在逆反学习阶段的达标训练次数及错误率显著低于 SD 大鼠, 表明 Wistar 大鼠具有更高的策略转换灵活性。(2)在 AST 测试中逆反学习和外维度定势转移是认知灵 活性评价的核心指标。这两种认知转换过程分别以前期策略和注意定势建立为基础。结果显示在两种 AST 检测程序中 Wistar 和 SD 大鼠在逆反学习和/或外维度定势转移等复杂学习阶段的达标训练次数和错误率均 高于其它简单关联学习阶段, 表明在目前实验条件下大鼠均表现出定势形成和转换困难的反应模式, 不同 认知反应间的结构关系具有稳定性。这些结果提示大鼠前额叶皮质介导的认知灵活性存在种系差异, AST 各 阶段认知反应间的结构效度不受目前使用的大鼠种系和检测程序差异的影响, 扩展了对 AST 模型的认识。 关键词  认知灵活性; 注意定势转移任务; 种系差异; 逆反学习; 外维度定势转移 分类号  B845

1  前言

        注意定势转移任务(Attentional set-shifting, AST)是一种拟人类威斯康辛卡片分类测试 (Wisconsin card sorting test, WSCT)模型, 可用于检 测啮齿类动物前额叶介导的认知灵活性(Brown & Bowman, 2002)。认知灵活性是指个体能够觉察环 境变化, 并能根据环境变化的要求调整行动策略以 完成目的行为的过程, 是个体适应动态环境变化的 认知基础。多种精神疾病, 如抑郁症(Lyche, Jonassen, Stiles, Ulleberg, Landrø, 2011), 精神分裂 症(Hilti et al., 2009; Millan et al., 2012)患者都伴随 不同程度和不同特征的认知灵活性损伤。固着性认知和情感偏误还被认为是造成抑郁症和焦虑症的 重要病因学因素之一(Beck, 2008)。近年来, AST 模 型越来越多的应用于认知灵活性及其损害所导致 的精神疾病认知障碍的神经机理研究(Bissonette & Powell, 2012; Bondi, Jett, & Morilak, 2010; Durstewitz, Vittoz, Floresco, & Seamans, 2010; Floresco, Block, & Tse, 2008; Millan et al., 2012)。目前不同 AST 研 究采用的检测程序和实验动物种系存在差异, 研究 结果也不一致(Birrell & Brown, 2000; Bissonette & Powell, 2012; Cain, Wasserman, Waterhouse, & McGaughy, 2011; Colacicco, Welzl, Lipp, & Wurbel, 2002)。上述因素对检测结果的影响以及影响程度 目前并不清楚, 开展系统研究有利于比较和整合已有研究发现, 并为模型的合理选择提供行为学依据。

       AST 测试的基本过程是训练动物在不同维度 (如嗅觉、视觉、触觉等)的几对刺激中辨别与奖赏 物相关联的正性刺激线索, 并建立与之相应的策略 寻找奖赏物。同时随着奖赏物和线索关系的转变调 整已习得的策略或建立新的策略(Birrell & Brown, 2000)。经典的 AST 检测模型采用七阶段鉴别学习 模式, 根据检测程序依次包括：简单辨别(Simple Discrimination, SD)、复杂辨别(Compound Discrimination, CD)、次逆反学习(Reversal Learning 1, RL1)、内维度转换(Intra-Dimensional shift, IDS)、 第二次逆反学习(Reversal Learning 2, RL2)、外维度 转换(Extra-Dimensional shift, EDS)和第三次逆反学 习(Reversal Learning 3, RL3)七个阶段(Brown & Bowman, 2002)。由于每个动物的 AST 测试过程较 长(2~3 小时/只)且只能人工实时观察和记录动物的 行为表现, 因此研究者在整个实验过程中都必须保 持高度注意力, 测试具有相当的难度。随后, Fox (Fox, Barense, & Baxter, 2003)和Liston (Liston et al., 2006)提出了简化的五阶段 AST 检测模式, 检测程 序依次包括：SD、CD、IDS、RL 和 EDS 五个阶段。 可见, 这两种 AST 检测程序都包含基本关联学习 能力(规则形成和分类能力, 如 SD 和 CD), 已习得 问题解决策略的调整和转换能力(如IDS和RL), 以及随着环境关系变化抑制旧策略和跨维度建立新 的应对策略的能力(如 EDS)五种认知反应, 但不同 检测阶段间的顺序关系和逆反学习次数存在差异。 考虑到在 AST 中除了 SD, 其它认知成分都包含前 期“经验”的影响及调整过程, 可以推测前期“经验” 参数, 例如经验类型和经历次数, 可能影响个体随 后的适应性调节过程。目前使用的七阶段和五阶段 AST检测程序存在上述差异, 它们是否会对动物认 知表现产生影响及其影响程度目前还不清楚。一般 来说, AST 测试不同阶段的认知反应存在一定的结 构关系, 即简单和低水平学习任务需要的达标训练 次数和错误率通常会低于复杂和高水平学习任务。以五阶段 AST 为例, 动物在 AST 高难度任务阶段 (如 RL 和 EDS)的达标次数和错误率通常高于低难 度任务阶段(如 SD、CD 和 IDS)。这种差异是重要 的实验证据, 表明前期任务使得动物建立了注意定 势, 从而导致随后的认知转换困难。本研究将通过 比较在两种检测程序中上述认知反应间结构关系 的一致性评价不同检测。

       在 AST 中 RL 和 EDS 是评价认知灵活性的核心 指标(Lapiz-Bluhm et al., 2008)。人类、灵长目和啮 齿类动物的比较研究发现, 认知灵活性依赖于前额 叶及其相关神经通路的功能(Robbins & Arnsten, 2009)。前额叶的结构和功能受遗传因素和环境因 素的影响。例如人类 WSCT 中的错误反应次数和错 误率(反映认知固着性的主要指标)具有 37%~46% 中等程度的遗传基础(Anokhin, Heath, & Ralano, 2003)。药物、应激或脑区损毁等不同处置差异性 影响啮齿类动物 AST 各阶段的认知表现 (Bondi, Rodriguez, Gould, Frazer& Morilak, 2008; Chen, Baxter, & Rodefer, 2004; McAlonan & Brown, 2003)。 目前啮齿类动物研究绝大多数采用 SD (Bondi et al., 2008)和Hooded Lister (Allison & Shoaib, 2013; Tait, Marston, Shahid, & Brown, 2009)大鼠, 也有采用 Long Evans (Cain et al., 2011; Chen et al., 2004; Newman & McGaughy, 2011)或 Wistar-Kyoto (WKY) (Lapiz-Bluhm et al., 2008)大鼠作为实验动物。由于 研究采用的实验程序也不一致, 种系差异是否影响 大鼠 AST 结果目前尚不清楚。SD 和 Wistar 种系大 鼠是目前广泛使用的实验动物。已知这两类大鼠 在某些行为和认知功能方面存在差异。例如 Wistar 大鼠对于放置在测试箱中的新颖物体的探索行为 多于 SD 大鼠(Andrews, Jansen, Linders, Princen, & Broekkamp, 1995)。在 Morris 水迷宫测试中, SD 和 Wistar 大鼠海马依赖的空间学习能力也存在差异 (Van der Borght, Wallinga, Luiten, Eggen, Van der Zee, 2005)。本研究将比较它们在前额叶介导的认 知灵活性方面是否存在差异。

       总的来说, 注意定势转移任务特异性检测前额 叶及其相关神经通路功能, 是研究认知灵活性及其 障碍神经基础的重要模型。本研究系统比较了大鼠种系和检测程序差异对注意定势任务的影响, 为相关研究实验动物和实验程序的选择提供依据。