一、基因工程模型

1. KRAS条件突变模型

• 构建方法：通过腺病毒（如Ad5Cre）递送Cre重组酶至肺组织，激活KRAS突变（如KrasG12D），并联合其他基因（如p53、Tgfb2等）敲除或突变。例如，KrasLSL-G12D小鼠在Cre激活后，Lox-Stop-Lox终止元件被去除，致癌KRAS持续表达。

• 特点：

• 高成瘤率：6个月时成瘤率达100%。

• 模拟疾病进展：肿瘤从腺瘤逐步发展为腺癌，并伴随免疫微环境变化（如PD-L1表达升高）。

• 时间可控：通过病毒剂量调节肿瘤数量，便于同步研究早期阶段。

• 应用：研究KRAS信号通路、转移机制及免疫治疗反应。

2. 其他基因突变模型

• PICH敲除模型：与KrasG12D联合使用，Pich缺失可抑制肿瘤进展，提示其在基因组稳定性中的作用。

• SFN转基因模型：尼古丁诱导的Tg-SPC-SFN+/−小鼠重现人类肺腺癌突变特征（如PI3K/AKT通路异常），适用于分子机制研究。

• EML4-ALK融合基因模型：用于ALK抑制剂耐药性研究。

二、化学诱导模型

1. MNNG诱导模型

• 构建方法：每周皮下注射MNNG溶液（2.0 mg/mL），4周后100%成瘤，肿瘤直径多小于0.5 mm，适合早期诊断研究。

• 特点：剂量与时间依赖性显著，肿瘤异质性高，模拟早期病变。

2. ENU诱导模型

• 构建方法：经胎盘注射ENU，后代小鼠肺中形成腺瘤和腺癌，恶性比例约38%。

• 特点：肿瘤病理多样，反映致癌机制复杂性。

3. 其他化学诱导剂

• 乌拉坦、DEN、苯并芘：乌拉坦诱发多发性良性腺癌，DEN和苯并芘适用于致癌物筛选。

三、移植模型

1. 裸鼠异种移植模型

• 构建方法：将人肺腺癌细胞（如LA795、CMT-167）移植至免疫缺陷鼠（如BALB/c nu/nu）皮下或肺部。

• 特点：操作简单，成瘤快（如LA795细胞4周可检测），但缺乏免疫微环境。

• 应用：药物筛选、显像技术（如micro-CT）验证。

2. 自发转移模型

• 例如T739小鼠LA795细胞模型，可自发肺转移，用于研究转移机制及免疫治疗（如抗CD20单抗）。

四、模型比较与选择

• 基因工程模型：接近人类病理，适合机制研究和长期观察，但成本高、周期长。

• 化学诱导模型：适合研究致癌物作用及早期标志物，但异质性高。

• 移植模型：适用于药物筛选和成像技术验证，但免疫微环境受限。

五、新兴技术与挑战

• 代谢组学应用：如中利用代谢组学发现早期生物标志物，结合伊帕卡德斯治疗机制研究。

• 影像技术优化：免疫磁珠增强micro-CT信号，提升早期肿瘤检测灵敏度。