环氧合酶的详细知识

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环氧合酶（COX）是花生四烯酸代谢的限速酶，具有环氧合酶和过氧化物酶功能的双重酶。目前COX有两个亚型，即COX-1和COX-2，其中COX-2是一种诱导酶，在组织损伤、炎症等情况下表达增强。

近年来的研究发现，COX-2与肿瘤的发生发展、肿瘤新生血管的形成以及肿瘤的转移有密切关系，并且COX-2抑制剂有望成为肿瘤治疗新的靶点。文章综述国内外COX-2在子宫内膜癌中的表达、调控及其致癌机制方面的研究新进展，为子宫内膜癌的防治提供新的靶目标。

研究血红素氧合酶.1(HO.1)/一氧化碳(CO)系统在肺纤维化大鼠中的表达及药物干预影响,为肺纤维化的诊治提供一种新方法。

方法

应用健康Wistar大鼠60只,随机分为4组,分别为对照组、肺纤维化组(纤维化组)、肺纤维化加HO.1特异激动剂组(加强组)、肺维化加HO.1特异抑制剂组(抑制组)。

检测各个模型组中大鼠肺组织与血清中HO.1/CO体系表达情况,分析HO.1/CO体系在大鼠肺纤维化中的作用,以及药物对肺纤维化程度的影响。

结果 在对照组中,HO.1与COHb在大鼠肺组织和血清中低表达,且两者差异无统计学意义(P>0.05),在单纯组、加强组、抑制组中,与对照组相比,HO.1与COHb在大鼠肺组织和血清中均高表达,以加强组为重,抑制组zui低,两者差异具有统计学意义(P<0.05)。

结论 HO.1/CO系统参与了大鼠肺纤维化形成过程,通过对其的干预,可以改变大鼠肺纤维化的程度,为肺纤维化的诊断与治疗的提供新途径。

环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键酶。细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出花生四烯酸,后者在COX催化下形成PGH2。

PGH2又分别在相应PG异构酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。COX有两种同工酶,即组成型酶COX-1和诱导型酶COX-2。 一、COX-1和COX-2的生化特性 (一)基因结构 COX-1和COX-2分别由位于不同染色体上的独立基因编码。

人类COX-1基因位于9号染色体q32-q33.3,长22kb,由11个外显子和10个内含子构成,mRNA长2.8kb(Inoue等.1995)。COX-1基因启动子第-111/-105和-610/-604两个位点存在Sp1顺式调节元件,无论哪个位点缺失都会导致转录减少50%,而两个都缺失则减少大约75%。

人类COX-2基因位于1号染色体q25.2~q25.3,长8.3kb,含有10个外显子和9个内含子,mRNA长4.0kb(Masferrer等.1994)。COX-2在其翻译起始位点上游5.侧翼区有一个30bp保守的TATA盒,而COX-1在同一区域无此结构。

COX-2基因包含许多调节位点,如cAMP反应元件、IL-6反应元件、CCAAT/EBP、AP-2、NF-JB、Sp-1、GATA-1和糖皮质激素反应元件(Wu等.1995)。 (二)蛋白结构 COX-1和COX-2均为71kD的膜结合蛋白,而且长度几乎相同,约600个氨基酸。

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同一种属的COX-1和COX-2间有60%~65%同源性,而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。X-射线晶体结构分析表明,COX是以同源二聚体形式存在,每个单体都包含三个独立的结构域:N末端类表皮生长因子区、膜结合区和C末端一个较大的球状催化区。

COX酶的整个空间结构中有一长的疏水通道,可允许花生四烯酸从膜直接进入。两种同工酶在疏水通道间的氨基酸组成略有差异,COX-1在434和523位是异亮氨酸,而COX-2在这两个位点是缬氨酸,仅仅由于这两个氨基酸的差异使COX-2具有更大的活性位点,可接受更广范围的脂肪酸作为底物,也比COX-1多大约25%的抑制剂结合位点(Kurumbail等.1996)。

在C末端,COX-2有 一段18个氨基酸的序列,而COX-1中则没有。缺失此段基因对COX-2的催化活性没有影响,但此序列很可能与COX-2蛋白的快速降解有关。

二、COX-1和COX-2的基因表达与调节 COX-1在多数成年哺乳动物中表达水平没有太大变化,因此很难对它的转录水平调节进行研究。

COX-2为诱导型酶,生理情况下,在大多数组织和细胞中检测不到。离体情况下,许多刺激物如生长因子、炎性细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、TNF-A)、细菌脂多糖、人绒毛膜促性腺激素、肿瘤诱导剂等可刺激细胞的COX-2表达,而抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、IL-13及糖皮质激素则可抑制COX-2产生。

内源性调节因素如5-羟色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲状旁腺激素等也可诱导COX-2的局部表达增加。COX-2的局部表达增加与炎症、类风湿性关节炎、癫痫发作等有关。

三、COX-1和COX-2的生理与病理功能(一)炎症 传统的观念认为COX-2主要与炎症发生有关。然而,zui近的一些研究显示COX-2在炎症的开始和治疗阶段均有作用。

Gilroy报道[1]在大鼠角叉菜胶(carrageenan)所诱导的胸膜炎过程的早期COX-2表达和PGE2水平瞬时增加,在反应的后期,COX-2可被再次诱导达更高的水平,并产生抗炎性PGs如PGD2,但是炎性PGE2水平很低。

因此,在炎症过程中COX-2有两个明显作用,即早期启动炎症反应而后期有助于炎症恢复。

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