利用基因技术实现链黑菌素类药物的合成

    基因组测序技术的迅猛发展为人们提供了巨大的基因资源库，为生物合成机制的研究提供了更多的信息。以抗生素的主要产生菌链霉菌为例，单个菌株至少具有25-30种，甚至更多的次生代谢产物生物合成基因簇，然而基于目前实验室条件下，所得的化合物种类却少很多。这说明，在已分离的微生物资源中，由于受到培养条件制约而导致化合物产生受抑，或者基因簇自身就是沉默的，需要特定的调控因子和外界环境因子的诱导。基因组的挖掘技术Genome mining为人们找到更多的天然产物提供了可能。

   上海交大林双君研究员带领研究小组首先克隆了这个潜在的抗生素基因簇，确定了其中的关键基因与链黑菌素生物合成的直接关系，并zui终定位出链黑菌素的生物合成是由48个独立基因编码的。

之后，林双君又带领课题小组综合利用微生物遗传学、化学及生物化学技术和手段，获得了其中17个基因的突变菌株，从中分离鉴定了12个与链黑菌素生物合成相关的化合物的化学结构，zui终合理地提出了链黑菌素生物的合成途径的模型。在这一过程中，多个新颖或关键的酶催化反应的分子生物学机制也被揭示。该项研究为抗生素药物新颖酶催化反应基因的挖掘，并利用合成生物学等前沿生物技术创造新的结构衍生物奠定了工作基础。

林双君研究员提到，这是在基因水平实现链黑菌素的生物合成途径的解析。化学家们也在致力于链黑菌素及其衍生物的合成，希望能够找到应用于临床的新药。目前，已有化学家通过化学合成的方法合成出链黑菌素类似物。与化学合成的方法不同，基因工程技术的好处在于，一方面，它可以通过操作基因来优化和改造代谢途径，使得到的类似物可能符合临床应用的要求，同时可以针对某一特定的化合物提高其产量，从而实现成本的降低，并且减少环境污染；另一方面，它可以挖掘新的生物化学反应，对揭示自然界的生化现象和规律，发现有价值的酶学反应，具有重要的意义。

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