来自新加坡分子与细胞生物学研究院，癌症与发育细胞生物学部的研究人员获得了YAP－TEAD4复合物在YAP因子N端结构域相互作用，以及在 TEAD4 C端结构域与YAP相互作用的晶体结构，从中研究人员认为YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构，这为研究Hippo 信号通路提供了重要的分子机理线索。这一研究成果公布在《Genes Development》杂志上。

领导这一研究的是新加坡分子与细胞生物学研究院宋海卫博士，其早年毕业于河南大学化学系，之后进入中科院生物物理研究院进行分子生物学方面的学习，1998年获得利兹大学（The University of Leeds）分子生物学专业博士学位。目前任新加坡分子与细胞生物学研究所资深研究员。

Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。06年Cell发表的一篇文章证实Hippo是一种细胞分裂和死亡的控制开关。Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞增殖调控器官大小的发育，越来越多的证据表明，Hippo信号的调控可能与人类的肿瘤发生密切相关。

在这篇文章中，研究人员获得了YAP－TEAD4复合物在YAP因子N端结构域相互作用，以及在TEAD4 C端结构域与YAP相互作用的晶体结构，从中研究人员进行了深入分析，包括了一系列的变异分析，研究人员认为YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构。

YAP基因在文献中首先是在果蝇实验中引起人们的注意，果蝇中的YAP基因，又称为Yorkie （Yki），作用是促进细胞分裂和细胞生存，并受其它几个基因调控，如：Hippo （Hpo）, Salvador （Sav）, Warts （Wts）, 和Mats。这些调控途径上游基因中任何一个发生变异或者Yki基因的过量表达将会引起果蝇眼睛或者翅膀细胞的过量生长。这种促进细胞分裂和细胞生存的作用的偶联是*的——其它能促进细胞分裂的基因如Myc，却会促进细胞的死亡。

研究人员通过晶体结构发现，YAP的N端区域能折叠成两个短小的螺旋，和一个延长的，包含PXXΦP片段的环，而TEAD4的C端结构域则是一种类似免疫球蛋白的折叠结构。研究人员认为YAP与TEAD4相互作用主要是通过这两个短小的螺旋。

之后他们进行了点突破分析，发现对于YAP相互作用至关重要的蛋白残基同样也在其转换活性中扮演了重要角色，从而研究人员认为，YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构。

近期另外一组中国科学家也进行了相关研究，他们发现在Hippo的下游存在一种转录激活子Yki/YAP/TAZ。在哺乳动物细胞中，Hippo pathway kinase cascade（Hippo通路级联激酶）通过磷酸化和促进细胞质转位来抑制YAP及其同系物 TAZ的功能。TEAD家族转录因子是进化上保守的影响YAP生物功能的关键因子。

他们认为Yap是一个候选的致癌基因，而Hippo通路上的其他几个因子是肿瘤抑制因子。如果Hippo通路功能失调将导致癌细胞丧失接触性抑制（癌细胞不受接触性抑制局限将更容易扩散，肿瘤灶将更快地扩散）。

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Genes Dev. 2010 Feb 1;24（3）:290-300.

Structural basis of YAP recognition by TEAD4 in the hippo pathway.

Chen L, Chan SW, Zhang X, Walsh M, Lim CJ, Hong W, Song H.

The Cancer and Developmental Cell Biology Division, Institute of Molecular and Cell Biology, Proteos, Singapore.

ABSTRACT

The Hippo signaling pathway controls cell growth, proliferation, and apoptosis by regulating the expression of target genes that execute these processes. Acting downstream from this pathway is the YAP transcriptional coactivator, whose biological function is mediated by the conserved TEAD family transcription factors. The interaction of YAP with TEADs is critical to regulate Hippo pathway-responsive genes. Here, we describe the crystal structure of the YAP-interacting C-terminal domain of TEAD4 in complex with the TEAD-interacting N-terminal domain of YAP.

The structure reveals that the N-terminal region of YAP is folded into two short helices with an extended loop containing the PXXPhiP motif in between, while the C-terminal domain of TEAD4 has an immunoglobulin-like fold. YAP interacts with TEAD4 mainly through the two short helices. Point mutations of TEAD4 indicate that the residues important for YAP interaction are required for its transforming activity. Mutagenesis reveals that the PXXPhiP motif of YAP, although making few contacts with TEAD4, is important for TEAD4 interaction as well as for the transforming activity.