乳腺疾病动物模型

一、乳腺疾病动物模型

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，乳腺疾病动物模型主要分为移植瘤模型、自发模型、诱发性模型及基因工程模型，各模型特点及应用差异显著。

1. 移植瘤模型

移植瘤模型是将肿瘤细胞或组织移植到实验动物体内，模拟肿瘤生长，是目前实验室常用的模型类型。

• CDX模型（细胞系异种移植）：
  构建方法：将人乳腺癌细胞系（如MCF-7、MDA-MB-231）移植到免疫缺陷小鼠（如C-NKG、NOD-Scid、裸鼠）的皮下或乳腺垫，需添加基质胶（如Matrigel）提高成瘤率。
  特点：周期短（7-8周）、成本低，但缺乏肿瘤异质性（细胞系经过体外传代，丢失原代肿瘤的遗传多样性）及人类免疫微环境（免疫缺陷小鼠无T/B细胞）。
  应用：药物筛选（如化liao药、靶向药）、药效评价（如肿瘤生长抑制率）。

• PDX模型（患者来源异种移植）：
  构建方法：将手术切除的新鲜乳腺癌组织切成2mm³小块，移植到免疫缺陷小鼠的乳腺垫或皮下。
  特点：保留肿瘤异质性（与患者肿瘤的组织学、基因组特征高度一致），接近临床真实情况，但构建成本高（需新鲜组织）、周期长（3-5周成瘤）。
  应用：个体化用药（如预测患者对靶向药的反应）、靶向药物开发（如针对特定突变的药物筛选）。

• 同源移植模型（鼠源性肿瘤移植）：
  构建方法：将鼠乳腺癌细胞系（如4T1，具有高度侵袭性和转移能力）移植到免疫活性小鼠（如BALB/c）的皮下、后肢或乳腺垫。
  特点：有完整免疫系统（模拟肿瘤与免疫细胞的相互作用），转移率高（4T1模型可转移至肺、肝、淋巴结），但与人乳腺癌的分子分型差异较大。
  应用：免yi治疗研究（如PD-1/PD-L1抑制剂）、转移机制研究（如淋巴结转移、远处转移）。

2. 自发模型

自发模型是实验动物未经人工干预，自然发生乳腺癌的模型，更接近人类乳腺癌的发生过程。

• 转基因自发模型：
  构建方法：利用乳腺特异性启动子（如MMTV-LTR）驱动癌基因（如PyMT、Wnt-1）在乳腺组织中高表达，诱导乳腺癌发生。
  例：MMTV-PyMT小鼠：8周开始发病，14周达到晚期乳腺癌，淋巴结转移率100%（病理显示淋巴结内有巢状肿瘤，结构破坏）；MMTV-Wnt-1小鼠：7周开始出现乳腺瘤，Wnt-1基因高表达激活WNT信号通路，导致上皮细胞恶性转化。
  特点：自发性成瘤（无需人工接种）、转移率高、遗传背景明确，但构建成本高（需转基因小鼠）。
  应用：发病机制研究（如癌基因驱动的肿瘤发生）、转移机制研究（如淋巴结转移的分子机制）。

• 近交系自发模型：
  构建方法：通过近交繁育获得高癌率小鼠品系，如C3H（乳腺癌发病率90%以上）、TA2（发病率80%以上）、SNH（发病率70%以上）。
  特点：遗传背景一致（减少实验误差）、高癌率，但成瘤周期长（6-12月龄）、转移能力弱。
  应用：遗传因素研究（如易感基因鉴定）、环境与遗传交互作用研究。

3. 诱发性模型

诱发性模型是通过化学、物理或生物因素诱导实验动物发生乳腺癌，主要用于致癌机制研究。

• 化学诱导模型：
  构建方法：使用化学致癌剂（如DMBA、MNU）通过灌胃、局部涂抹或静脉注射诱导大鼠或小鼠发生乳腺癌。
  例：DMBA诱导大鼠乳腺癌：每周灌胃1次（10mg/kg），连续4个月，成瘤率约70%；MNU诱导小鼠乳腺癌：静脉注射（50mg/kg），6个月后成瘤率约60%。
  特点：模型构建周期长（4-6个月）、肿瘤异质性大（不同动物的肿瘤形态、分子特征差异大）、转移能力弱（很少发生远处转移）。
  应用：致癌机制研究（如化学物质对乳腺上皮细胞的损伤）、预防药物筛选（如抗氧化剂抑制致癌）。

4. 基因工程模型

基因工程模型通过编辑小鼠基因组（如转基因、基因敲除），模拟人类乳腺癌的分子分型（如ER+、HER2+、三阴型）。

• 转基因模型：
  构建方法：利用乳腺特异性启动子驱动癌基因（如ERBB2、MYC）表达，诱导特定分子分型的乳腺癌。
  例：MMTV-ERBB2小鼠：6-12月龄自发长出乳腺肿块，模拟HER2+乳腺癌（ERBB2高表达，预后差）。
  特点：模拟特定分子分型（如HER2+、ER+）、遗传背景明确，但成瘤周期长（6-12月龄）。
  应用：分子机制研究（如HER2信号通路在乳腺癌中的作用）、靶向药物开发（如曲妥zhu单抗的药效评价）。

• 基因敲除模型：
  构建方法：使用Cre-loxP系统定向敲除乳腺组织中的抑癌基因（如BRCA1、p53、E-cadherin），诱导乳腺癌发生。
  例：BRCA1 flox/flox × MMTV-Cre小鼠：乳腺组织中BRCA1基因敲除，模拟家族性乳腺癌（BRCA1突变导致的乳腺癌）。
  特点：模拟抑癌基因缺失（如BRCA1、p53突变）、遗传背景明确，但构建成本高（需两种小鼠交配）。