糖尿病模型/肥胖模型构建

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• ZDF大鼠：Zucker肥胖基因（fa）突变，高脂喂养后出现β细胞代偿失调，适用于糖尿病肾病研究()()。

2. 诱发性模型

• 化学诱导：

• 链脲佐菌素（STZ） ：选择性破坏β细胞，低剂量（35-50mg/kg）联合高脂饮食构建T2DM模型，维持胰岛素部分分泌()()。

• 四氧嘧啶：通过自由基损伤胰岛，但肝肾毒性强，已逐步被STZ替代()()。

• 饮食诱导：

• DIO模型（C57BL/6小鼠） ：60%脂肪供能饲料喂养12周，诱导胰岛素抵抗，肥胖个体差异显著（仅50-60%出现表型）()()。

• DIO+STZ联合模型：高脂饮食预处理后注射亚致病剂量STZ，模拟"肥胖→β细胞衰竭"的T2DM进展路径()()。

3. 基因工程模型

• MODY模型：

• HNF4α敲除小鼠：模拟MODY1型，表现为胰岛素分泌缺陷而非抵抗()()。
  

• 双基因模型：

• GK/IRS-1双剔除小鼠：同时存在β细胞功能障碍与胰岛素抵抗，血糖波动更接近临床()()。

二、肥胖模型构建策略

1. 遗传性肥胖模型

2. 饮食诱导肥胖（DIO）

• C57BL/6小鼠：高脂饲料（60%脂肪）喂养8周，内脏脂肪增加2-3倍，伴随瘦素抵抗()()。

• SD大鼠：长期高糖高脂饮食诱导代谢综合征，更适合研究心血管并发症()()。

3. 化学诱导与手术模型

• 谷氨酸钠（MSG） ：新生期注射破坏下丘脑弓状核，导致成年后中枢性肥胖，但肌肉含量异常()()。

• 卵巢切除术（OVX） ：模拟绝经后肥胖，脂肪向心性分布，适用于激素替代疗法研究()()。

三、模型验证与表型分析

1. 糖尿病核心指标

• 代谢参数：

• 空腹血糖≥11.1mmol/L（STZ模型）或波动于8-20mmol/L（ZDF大鼠）()()

• 胰岛素耐量试验（ITT）曲线下面积增加30-50%()()

• 组织病理：

• 胰岛β细胞凋亡率（TUNEL阳性率>40% in STZ模型）()

• 肾小球基底膜增厚（PAS染色阳性）()()

2. 肥胖评估体系

• 形态学指标：

• 体脂率>25%（小鼠）或>30%（大鼠），内脏脂肪/皮下脂肪比>1.5()()

• 脂肪细胞直径>100μm（HE染色）()

• 生化特征：

• 瘦素水平升高3-5倍（ob/ob小鼠）()

• 血清甘油三酯>2.0mmol/L，HDL-C降低30%()()

四、模型选择策略

五、创新方向与挑战

1. 多组学整合模型：

• 结合单细胞转录组与空间代谢组，解析胰岛-脂肪组织交互网络()()

2. 动态监测技术：

• 植入式葡萄糖/乳酸生物传感器，实现血糖波动实时追踪()

3. 人源化模型：

• HLA转基因NOD小鼠（如NOD-HLA-DQ8）提升免疫治疗预测价值()

4. 环境因素模拟：

• 光周期调控装置（如20小时光照/4小时黑暗）模拟轮班工作致代谢紊乱()

六、伦理与标准化

• 动物福利：慢性模型需设置生存质量阈值（如体重下降>20%立即干预）()

• 数据可比性：建立国际标准化代谢笼监测协议（呼吸商、活动量等）()()

• 模型验证：强制要求第三方实验室重复关键表型（如β细胞功能）