3　肝脏与药物代谢的关系及肝病时抗菌药物的应用
3.1肝脏与药物代谢的关系　药物包括抗菌药物均经肝脏生物转化、解毒、消除。药物在肝内代谢分两期:*期在肝脏氧化还原酶或水解酶的作用下产生代谢物,其作用与原药的生物活性不同,并具有毒性;第二期为代谢物在肝脏转移酶的作用下,与葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成可溶解的代谢物,减低毒性且易从胆汁或尿排泄。肝病时有几种情况可影响药动学。如严重肝病伴肝实质明显损伤;肝硬化门脉高压侧支循环的建立,药物经肝代谢的机会减少;肝病时药物与蛋白质亲和力降低,以及肝脏受损时白蛋白合成减少,均使游离的药物浓度增加;肝硬化时有大量腹水,细胞外液量增加,使药物分布容积增大;肝硬化门脉高压,消化道淤血或黏膜慢性炎症、食管胃底静脉曲张破裂等影响口服药的吸收;病毒性肝炎、酒精性肝炎以及原发性胆汁性肝硬化晚期,均有肝实质细胞受累,使肝脏对药物的代谢功能减退。有些抗生素如利福平对肝药酶有诱导作用,通常因药物在肝内代谢加速而血浓度降低,但在肝功能损害时,肝药酶作用减少,血浓度可明显增高。
肝病时抗菌药物的应用
1、药物主要由肾脏排泄,肝功能减退时不需要调整剂量,有氨基糖苷类如庆大霉素、阿米卡星,青霉素,头孢唑啉,头孢他啶,头孢吡肟,万古霉素,多粘菌素等。
2、药物经肝、肾两种途径清除,肝功能减退时血药浓度升高,如同时有肾功能损害时,则血药浓度升高尤为明显,故严重肝病时需减量。脲基青霉素类,如美洛西林、阿洛西林、哌拉西林,经肾清除50%～75%,肝功能减退时清除减少,需减量应用,严重肝病时阿洛西林需减量50%。头孢菌素类中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟及单酰胺类的氨曲南等也经肝、肾排泄,前二者肝胆系统排出>40%,严重肝病时,尤其是肝肾功能均减退时需减量应用。氟喹诺酮类氧氟沙星、左氧氟沙星主要经肾排泄,但严重肝功能不全者仍需减量应用。环丙沙星仅在重度肝功能减退时药物清除减少,通常可正常剂量使用,重度肝功能减退时减量慎用。培氟沙星、氟罗沙星在肝硬化患者中清除减少,需减量使用。
药物主要由肝脏清除,肝功能减退时清除明显减少,但并无明显毒性反应发生,故肝病患者仍可应用,但需谨慎,必要时减量给药。大环内酯类如红霉素可按原剂量谨慎使用或略减量应用。阿奇霉素、罗红霉素在肝硬化患者中消除半衰期延长,肝功能减退者减量使用,并密切观察。克拉霉素可正常剂量给药,同时伴肾功能损害时需剂量调整。克林霉素在肝病时消除半衰期自正常的3h至614h,血药浓度升高,可引起血清转氨酶升高,需减量谨慎应用;林可霉素在肝病时清除减少,也宜减量使用。
主要经肝或有相当量药物经肝清除,肝功能减退时药物清除或代谢减少,导致毒性反应发生,肝病时宜避免应用。如红霉素酯化物、氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平、异烟肼、两性霉素、酮康唑、咪康唑等。
总之,肝硬化患者因其免疫力低下等因素易于合并各种细菌感染。早期诊断、治疗细菌感染,是提高肝硬化患者的生存率和生活质量的关键。而肝病时抗菌药物在体内代谢又有其特殊性,不合理的抗菌药物应用不但不能控制感染,还会进一步损害肝脏功能。因此,对肝硬化合并细菌感染,应结合肝硬化时药物在体内的代谢特点,选择抗生素控制感染。科学合理地选择和应用抗菌药物,才能有效地控制感染,真正提高肝硬化患者的生存率和生活质量。