白血病细胞从新路径入侵大脑

《自然》本周在线发表的一项小鼠研究Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system显示，白血病细胞能够通过新路径扩散至大脑。白血病是一种进展很快的癌症，这一发现或能为白血病治疗提供一个新机遇。

 

急性淋巴细胞白血病（ALL）经常向中枢神经系统转移。和实体瘤脑转移不同，ALL仅向不易受到癌细胞浸润的软脑膜转移。尽管ALL各亚型都具有向中枢神经系统转移的特征，对这种浸润的统一机制尚不明确。

 

小鼠体内的人类血癌细胞通过血管外表面转移到达中枢神经系统。

Frank Winkler

 

美国杜克大学的Dorothy Sipkins和同事证实了ALL细胞会随着腰椎或颅骨骨髓与蛛网膜下腔之间血管移动。在此过程中，ALL细胞表达的整合素会介导癌细胞和这些血管的基底膜相结合，而干预这种结合可以减少脑转移的发生。因此，癌细胞在神经迁移的过程中又开辟了一条新路径。作者认为，弄清正常血细胞和癌细胞与血管之间的相互作用有助于发现好几个干预靶点，从而治疗中枢神经系统的癌细胞浸润。

 

作者还指出，这种*的ALL转移路线是否与免疫监视或炎症过程有关还需进一步研究。ⓝ

Nature|doi:10.1038/s41586-018-0342-5

 

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论文：Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system

 

新闻与观点：A cancer shortcut to the nervous system

 

代谢产物可燃烧小鼠体内棕色和米色脂肪

《自然》本周在线发表的一篇论Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis称，代谢产物琥珀酸可以通过此前未发现的体温调节途径对小鼠的体温、能量消耗以及增重产生影响。

 

能量摄入大于消耗往往会导致肥胖。一般来说，减肥方式主要有两种：一是减少食物的摄入，降低需要代谢的热量。二是通过运动等途径燃烧更多的热量。而热量也是米色和棕色脂肪需要的“燃料”。和善于储存能量、易在肥胖体内堆积的白色脂肪不同，米色和棕色脂肪细胞内含有大量线粒体，这些线粒体在能量分子的不同形成过程中也会产生热量。对哺乳动物来说，米色和棕色脂肪对调节体温、御寒具有非常重要的作用，线粒体产热过程也能燃烧热量，但研究显示按需激活米色和棕色脂肪的难度很大。

 

循环的琥珀酸分子调节卡路里燃烧。琥珀酸进入含大量线粒体的棕色脂肪细胞，由此触发线粒体产热，从而燃烧卡路里。

美国丹娜-法伯癌症研究院的Edward Chouchani和同事筛选了在棕色脂肪中含量较高且含量会在低温环境中增加的代谢产物，终筛选出了释放储存能量过程的中间产物——琥珀酸（succinate）。在肌肉活动如发抖时，琥珀酸会释放入血，再被米色和棕色脂肪细胞吸收。作者发现，琥珀酸可以使小鼠体内米色和棕色脂肪的局部温度升高；通过饮用掺有琥珀酸的水，摄入高脂饲料的小鼠成功避免了肥胖。

 

美国普林斯顿大学的Sheng Hui和Joshua Rabinowitz在一篇相关的“新闻与观点”文章中指出，进一步验证琥珀酸是否也能促进人体内的脂肪燃烧将非常有意思，并强调了小鼠与人的差异在于人体内的棕色和米色脂肪相对较少，同时会伴随年龄增加而减少。作者因此提醒，这种差异可能会让通过激活棕色脂肪代谢过程来改变热量消耗的程度受到限制。ⓝ

Nature|doi:10.1038/s41586-018-0353-2

 

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论文：Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

糖尿病与癌症相关性的潜在分子机制

《自然》本周发表的一项研究Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer表明，高血糖会对5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的水平产生负效应，5hmC是一种会受到癌症影响的DNA修饰。这一发现或有助于解释为何糖尿病会增加患癌风险。

 

 

糖尿病是一种复杂的代谢综合征，其特征是血糖水平持续偏高，常伴有严重的、有生命危险的并发症。既往的流行病学研究显示，糖尿病会增加患癌风险。而高血糖可能是导致糖尿病与癌症相关性的主要因素。不过，研究人员尚不清楚这种相关性背后的分子机制，也不清楚高血糖如何诱导遗传或表观遗传的变化，并终引发癌症。

 

高血糖使5hmC水平失调，而这种调节需要功能性的抑癌基因TET2。

 

抑癌基因TET2可以催化5mC转换成5hmC，TET2活性降低则会导致一些癌症患者的5hmC水平下降。美国哈佛医学院的石雨江（Yujiang Geno Shi）和同事发现糖尿病患者体内血细胞中的5hmC水平会降低。在不同细胞的实验中，石雨江和同事发现了一种“磷酸化开关”可以调节TET2的稳定性和5hmC的水平。AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为一种重要的营养和能量感受器，能磷酸化TET2并增加其稳定性。而血糖升高会抑制AMPK活性，从而导致TET2稳定性的下降和5hmC水平的降低。

 

作者的小鼠实验结果指出，降糖药物二甲双胍（metformin）可以通过AMPK-TET2通路抑制肿瘤生长，这一结果为进一步的临床研究提供了新的思路。ⓝ

Nature|doi:10.1038/s41586-018-0350-5