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基于双三元液相高通量在线除盐技术与Orbitrap高分辨质谱联用在合成类多肽药物杂质鉴定中的应用

检测样品:多肽药物检测项目:含量测定

方案概述:本实验采用在线多组分中心切割二维除盐方法,一次进样完成了多目标杂质的在线除盐,显著的改善了分析效率,与Orbitrap高分辨质谱联用,强强联合,提高了杂质鉴定的通量和准确度。

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更新时间2021年12月08日

上传企业赛默飞色谱及质谱

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根据美国药典(USP)定义,多肽药物指在不考虑工艺的条件下,氨基酸数目≤40属于多肽药物;当采用化学合成方法制备时,其多肽药物指氨基酸数目<100。多肽类药物的制备目前主要有化学合成、基因重组和从动植物中提取三种方法,其中固相多肽合成技术的产生推动了多肽药物的发展。多肽药物在合成和储存的过程中,容易形成结构相关杂质,杂质的类型主要分为两类,一类为固相合成工艺相关的杂质,如氨基酸的丢失、氨基酸插入、保护基残留、氧化/还原以及残留溶剂、试剂、无机杂质等;另一类来源多肽的降解,如β-消除反应、焦谷氨酸和琥珀酰亚胺的形成。许多结构相关杂质不但没有药物疗效,反而具有一定的毒副作用。欧盟药典规定需对含量在0.5%以上的相关结构杂质进行定性分析,对含量在1%以上的结构相关杂质进行定量分析并考察其毒副作用,美国药典也有类似规定[1][2],因此在多肽药物开发阶段控制杂质的性质及含量至关重要。

胸腺法新是化学合成的由28个氨基酸组成的多肽,相对分子质量3108.28。注射用胸腺法新是胸腺法新加适量赋形剂制成的无菌冻干粉针,主要用于治疗慢性乙肝、丙肝,也可与其他药物联用治疗肿瘤、免疫缺陷等疾病。目前胸腺法新的合成方法主要为固相合成多肽法,合成步骤烦琐,易产生与胸腺法新结构类似的杂质。2015版中国药典采用LC-UV主成分自身对照法对单个杂质和杂质总量进行了规定,当相关的杂质高于0.1%时需要体现,高于0.5%时需要进行杂质鉴定,高于1%时则需要对杂质定量,总杂质的含量要小于5%。液质联用技术因其快速、高灵敏度和高专属性的分析能力,已经被广泛的应用于药物杂质鉴定,但药典LC方法中流动相为硫酸铵缓冲液乙腈条件,硫酸铵缓冲液与质谱不兼容,因此当进行杂质鉴定时,传统方法需对目标杂质峰进行收集、富集、除盐、旋干再鉴定,过程繁琐、且增加了杂质成分降解等不确定影响因素[2]。

本篇利用赛默飞特色的双三元液相色谱在线多组分中心切割二维除盐方法,可实现一次进样同时完成多组分除盐的目的,电雾式检测器(CAD)作为一种通用型检测器可辅助建立除盐方法,评价除盐效果。在确定了二维除盐条件后,利用Orbitrap高分辨质谱的高分辨率、出色的灵敏度、高质量精度等优势性能,实现对未知杂质组分的快速鉴定。大大的提升了样品的稳定性和分析效率,本实验结果为多肽药物的质量评价提供重要参考,同时为其纯化工艺和储存条件的优化提供重要的指导。

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