S-β-2-Nal|CAS号767282-94-0
- 公司名称 合肥国肽生物科技有限公司
- 品牌 其他品牌
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- 厂商性质 生产厂家
- 更新时间 2020/11/26 15:20:49
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CAS | 767282-94-0 | 纯度 | 95%,98%,99% |
---|---|---|---|
分子量 | 215.24782 | 分子式 | C13H13NO2 |
供货周期 | 一周 | 规格 | 1g, 10g, 100g |
应用领域 | 医疗卫生,生物产业,制药 |
英文名称:S-β-2-Nal
CAS号:767282-94-0
别名:(S)-3-Amino-3-(naphthalen-2-yl)propanoic acid
分子式:C13H13NO2
分子量:215.24782
结构图:
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多肽合成新技术介绍
经过多年发展,多肽合成的产业化技术已经逐步成熟。5个氨基酸以下适用于液相合成,5-40个氨基酸选用固相合成更合适,40个氨基酸以上采用生物合成方法更佳已逐步成为一种共识。通过传统的合成方法,目前已经能够比较容易的规模化部分结构较为简单的多肽产品。但不得不承认,目前的多肽合成方法还远不能算是完善,每种不同方法均还存在不同程度上的缺陷。本文将着重介绍部分具有产业化前景的多肽合成新方法。
1、天然化学连接(NCL)
天然化学连接或NCL是化学连接领域的重要扩展,化学连接领域是构建由两个或多个未保护的肽段组装而成的大多肽的概念。特别是,NCL是用于合成天然骨架蛋白或中等大小修饰蛋白(即小于200 AA的小蛋白)的 效的连接方法。天然化学连接使用非保护的多肽片段,不需要酶及化学偶联试剂的活化,通常在水溶液中就可完成的多肽合成反应。
1953年,西奥多·威兰德(Theodor Wieland)和他的同事发现了缬氨酸-硫酯与半胱氨酸氨基酸在水性缓冲液中的反应可产生二肽缬氨酸-半胱氨酸的化学基础。反应通过含有半胱氨酸残基硫的硫酯进行。Wieland的工作导致了一种“活性酯”方法,该方法用于在有机溶剂中的常规溶液合成中制备受保护的肽段。
在1990年代,Scripps研究所的Stephen Kent及其同事独立开发了“天然化学连接”,这是 种连接大的未保护肽片段的实用方法。
早的NCL方法的局限性是它固有地依赖在连接点具有半胱氨酸残基。半胱氨酸相对不常见,仅占蛋白质所有残基的1.7%。因此方法的应用受到了 的限制。随后,众多研究者在NCL方法的基础上进行深入研究,意图扩展应用领域。这类连接反应一般对原料的N端和C端间的化学结构有特定要求,由特定的N端和C端间的化学选择性反应得到连接产物。
1.1、通过酯交换反应进行连接
这是由C端为硫酯的多肽片段与N端含有自由巯基或硒基的片段反应,在连接微店形成酰胺键,得到与天然多肽和蛋白质一致的骨架。该连接反应至少经过两个步骤,即硫酯交换捕获和酰基迁移反应,在连接位点可以生成的氨基酸残基。
1.1.1 生成Cys的连接
Kent的小组在1994年首先发展了连接位点得到Cys的多肽连接方法,他们将方法称之为“天然化学连接”。它是由C端为硫酯的多肽片段与N端为Cys的片段在pH值7.6的磷酸盐缓冲液中反应得到的。首先Cys的侧链巯基与硫酯发生酯交换反应生成新的硫酯中间体,该中间体迅速通过五元环过渡态进行分子内的S→N酰基迁移反应得到以Cys残基连接的多肽终产物。这是目前 和实用的多肽片段连接方法。Kent等人利用该方法首先制备了含有72个氨基酸残基的人白介素L-8蛋白。
图4.Cys的连接
1.1.2 生成Met的连接
利用N端为高半胱氨酸(Hcy)的多肽和肽硫酯交换,经过六元环过渡态S→N酰基迁移反应后得到位点为Hcy的产物,再用甲基化试剂如对硝基苯磺酸甲酯修饰可以再连接位点生产Met。Tam等利用该方法合成了含有34个残基的副甲状腺激素。
1.1.3 生成Gly的连接
Low等人在N端氨基上引入1-氨基-2-巯基结构的辅助基团,进行硫酯交换并发生S→N酰基迁移反应后,用酸脱除辅助基团,即可获得连接位点为Gly残基的产物。他们用该方法合成了含有106个氨基酸残基的细胞色素b562。
上述连接反应中,如果原料序列中间包括Cys残基,其侧链巯基虽然能够发生硫酯交换反应形成硫酯中间体,但这些中间体经逆反应仍可转化为原料,只有N端Cys/Sec生成的中间体能够发生酰基重排反应得到稳定的酰胺键连接的产物。
1.2 通过亚胺进行连接
这是由肽醛与另一肽段的N端氨基进行连接,这类反应形成的连接点不一定是天然氨基酸残基。一类反应连接处停止在亚胺结构,如生成肟和腙;另一类由亚胺可以进一步反应得到杂环,如连接点生成噻唑烷和四氢-β-咔啉环;还有生成噻唑烷或噁唑烷之后,酰基发生迁移得到酰胺产物,如生成类脯氨酸的连接。
1.2.1 生成Ser/Thr的连接
香港大学李学臣教授发展了基于N端丝氨酸/苏氨酸残基的新型多肽连接反应(缩写为STL)。该反应是重要的基于N端非修饰氨基酸残基且于位点处形成天然肽键的多肽连接方法之一。由于自然界中Ser/Thr所占比例远大于Cys,因此此方法拓展了NCL的应用范围。其连接反应是利用C端 酯与N端Ser/Thr发生偶联反应。
图5.Ser/Thr的连接
1.2.2 生成类脯氨酸的连接
Tam等人发展类脯氨酸连接反应是由C端肽乙醛酯与N端为Cys、Ser、Thr的肽段相连接。首先乙醛酯与N端氨基形成亚胺,紧接着巯基或羟基对亚胺进行Michael加成得到噻唑烷或噁唑烷,后酰基经过五元环过渡态发生S/O→N迁移反应生成更为稳定的以酰胺键存在的硫杂类脯氨酸(SPro)或氧杂类脯氨酸(OPro)产物。在该连接中,侧链氨基即使生成亚胺,也会发生逆反应回到原料,因而不参与竞争。
1.2.3 生成噻唑烷的连接
若原料肽醛片段C端为乙醛酯以外的醛时,在N端Cys连接后,因不能经过五元环过渡态发生酰基重排反应,反应的连接位点停留在噻唑烷结构。
图6. 噻唑烷的连接
1.2.4 生成四氢-β-咔啉的连接
Pictet-Spengler 反应是由酸催化的醛酮与色氨酸或色氨缩合生成杂环四氢-β-咔啉衍生物的反应,被广泛用于异喹啉及吲哚类似物的合成。Li等人应用该反应, 用肽醛与N端为色氨酸(Trp ) 的多肽片段在冰乙酸中反应24h, 几乎可以定量地得到长度为17 和18 个残基的连接产物, 连接位点为四氢-β-咔啉环,反应中新生成的手性碳原子以两种构型存在,比例接近1:1。
图7.四氢-β-咔啉的连接
1.3 通过硫醚和硫酯进行连接
巯基被烷基化生成硫醚的反应可以用来选择性地修饰蛋白质。以硫醚连接多肽时反应在Cys 侧链巯基与卤代物衍生的多肽之间进行, 通常可在固相合成多肽的N 端偶联 或溴乙酸得到卤代多肽, 多肽链中所有的巯基均可以反应。生成硫醚的反应速率随pH 值增加而增加, 但在碱性条件下巯基易氧化形成二硫键, 同时卤代物的水解速度也变快, 因此反应一般在pH7. 5-8.0之间进行, 并加入TCEP 抑制二硫键的形成。Robey、Lu及Beekman 等人分别利用生成硫醚的连接方法制备了多肽、多肽树状化合物及多肽抗原。
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